卡巴拉汀的作用与合成

卡巴拉汀，英文名为Rivastigmine，通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加脑中释放胆碱能的神经元的功能，从而改善阿尔茨海默病患者的认知作用。此外，卡巴拉汀还可作为有机合成，生物化学和精细化学品中间体，可用于药物分子，农药分子以及生物活性分子的衍生化和修饰。

溶解性

卡巴拉汀能溶解于强极性有机溶剂例如乙酸乙酯，二甲基亚砜以及醇类溶剂等，但是不溶于水。

作用

卡巴拉汀在脑内的海马和皮质区有高度选择性作用，还可以减慢淀粉样蛋白p—淀粉样前体蛋白（APP）片段的形成。而淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。本品作用强度中等，比毒扁豆碱作用弱。与心脏、骨髓肌相比，对脑中乙酰胆碱酯酶具有更特异性。

合成方法

图1 卡巴拉汀的合成路线

将氢化钠(16 mg , 0.40 mmol , 2.0当量)悬浮于干燥的四氢呋喃( 7 m L )中，然后往反应混合物中加入(s)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚( 33 mg)，所得的反应混合物在室温下搅拌30 min，然后将(甲基)氨基甲酰氯( 49 mg)溶于干燥的四氢呋喃(3 mL)中，再慢慢地将其滴加到混合物中。所得的反应混合物在室温下搅拌5 h，反应结束后向混合物中加入H2O蒸馏水( 6 mL)，然后加入饱和K2CO3溶液( 6 mL)至使得反应体系的pH=9~ 10。将所得混合物用乙酸乙酯( 3×15mL)萃取三次，合并所有的有机层，在Na2SO4上干燥结合有机层，减压蒸干溶剂，所得的粗品经硅胶柱色谱分离纯化即可得到目标产物分子。[1]

应用转化

图2 卡巴拉汀的应用转化

将卡巴拉汀溶于DMSO ( 0.1 M)中，然后在氧气(气球)气氛下，将CuI ( 20 mol % )加入到反应溶液中，将所得混合物加热至120度并将其在这个温度下剧烈搅拌反应1~3 h，通过LCMS监测反应进度，反应结束后用水淬灭反应。用乙酸乙酯稀释淬灭的混合物，用水(x5)洗涤合并有机层分离出有机层并用MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，所得的滤液在真空下浓缩，在碱性条件下用HPLC反相柱分离纯化粗品，得到产物。[2]

储存条件

卡巴拉汀化学性质较为稳定，正常情况下不会分解，分子结构中含有碱性的胺单元，可以和酸性挥发物结合成相应的盐。此外，卡巴拉汀自身是一种药物分子，为了防止其发生变质，一般需要避开氧化剂和挥发性的酸密封保存在低温（-20度）且干燥的环境中。

参考文献

[1] Wakchaure, Vijay N. et al Angewandte Chemie, International Edition, 54(40), 11852-11856; 2015

[2] Genovino, Julien et al Tetrahedron Letters, 56(23), 3066-3069; 2015