2-甲氧基苯基硼酸的合成

背景及概述

2-甲氧基苯硼酸是一种选择性非甾体类小分子激素受体拮抗剂新药的中间体，该类药物因其具备非甾体结构因此可避免使用非选择性类孕激素受体拮抗剂药物如米非司酮对人体所产生的副作用；也是一种喹啉类非甾体孕激素受体兴奋剂药物的中间体，该药物的药效与安宫黄体酮相似，能调整人体荷尔蒙受体的转换性能，但其副作用较小；另外，它还是一种可用来缓解精神分裂症状新药的中间体。除此之外，近年来含氟类苯硼酸在液晶显示材料和农药等领域的应用也越来越广泛。

合成

关于2-甲氧基苯硼酸的合成方法主要有以下两种:

1)用苯甲醚先和溶解在 THF 中的正丁基锂溶液在 － 60 ℃ 左右通氮气保护进行反应，然后和硼酸三异丙酯在 －70 ℃反应后再用盐酸酸化而得，收率约30% ［1］ ；

2)用2-溴苯甲醚先和溶解在 THF 中的正丁基锂溶液在－78 ℃反应，然后和硼酸三甲酯在室温下反应后再用盐酸酸化、用氯化铵溶液洗涤而得，收率约94%。

以上两种合成方法均使用了正丁基锂等价格昂贵且操作危险的试剂，反应温度要求苛刻，因此工业化生产利用价值不高。针对上述缺点本文提出了一种合成方法，该法使用苯酚为原料，经甲基化、溴化和格氏反应 3 步反应得到了目标化合物 2-甲氧基苯硼酸，其结构通过了 1 HNMR和 IR 验证，产品的含量达 99. 073%(HPLC)，总收率约 57%。这种方法具有反应条件温和、生产成本低和有利于工业化生产等特点。其合成反应式如下图：

图1 2-甲氧基苯硼酸的合成反应式

主要试剂：

苯酚、硫酸二甲酯、溴素、THF、镁屑、硼酸三丁酯(工业级)；氢氧化钠、四丁基溴化铵、碳酸钠、单质碘、盐酸、乙酸乙酯、无水硫酸镁(化学纯)。

实验操作：

苯甲醚的合成

在 2000 mL 的四口烧瓶里搅拌下加入 500mL 水、190 mL(2. 00 mol)苯酚和 4. 00 g 四丁基溴化铵，升温至 50 ℃ 左右，同时滴加由84. 00 g(2. 10 mol)氢氧化钠溶于 700 mL 水所形成的溶液和 215 mL(2. 27 mol)硫酸二甲酯，GC跟踪检测至对氟苯酚基本转化完全后停止搅拌。用水洗涤油层(300 mL × 3)、无水硫酸镁干燥后得 235. 82 g 无色油状液体苯甲醚粗品，含量98. 52%(GC)，收率 93. 5%，直接用于下步反应。

2-溴苯甲醚的合成

在 500 mL 的四口烧瓶里搅拌下加入 200 mL水和 25. 23 g(0. 20 mol)上述制得的苯甲醚，在 25 ℃左右缓慢滴加 41. 60 g(0. 26 mol)溴素，滴完后保温，GC 跟踪检测苯甲醚基本转化完全后停止搅拌。静置分取油层，分别经水洗、饱和碳酸钠溶液洗涤(70 mL ×3)和水洗、无水硫酸镁干燥之后减压精馏，收集 140 ～160 ℃ /10 kPa 的馏分，得 38. 95 g 淡黄色油状液体 2-溴苯甲醚，含量 99. 30%(GC)，收率 95. 0%。

2-甲氧基苯基硼酸的合成

格氏试剂的制备

在干燥洁净带干燥管的 2000 mL 四口烧瓶中，氮气保护搅拌下投入 40. 00 g(1. 67 mol)镁屑、300 mL THF(含水量 0. 04%，卡尔费休法，下同)和 3. 00 g 碘，加热至 40 ℃ 左右时停止搅拌，将 10 g 左右的 2-溴苯甲醚(含水量 0. 12%)倒入四口烧瓶使其覆盖在镁屑表面进行引发反应，当观察到溶液颜色变浅后即表明引发成功。维持体系温度在 30 ℃ 左右，搅拌下继续滴加由298. 00 g(共计 1. 50 mol)2-溴苯甲醚溶于1200 mL THF 中所形成的溶液，加完后保温约1 h 制得格氏试剂备用。

酯化反应及酸化水解反应

在另一个干燥洁净的 5000 mL 四口烧瓶中，搅拌下投入 645 mL(2. 40 mol)硼酸三丁酯(含水量 0. 19%) 和 600 mL THF，氮气保护下控制在－10 ℃左右在 4 h 之内匀速滴加上述格氏试剂发生酯化反应，反应剧烈放热，滴完溶液后撤走氮气保护装置和冰盐浴，待体系自然升至室温后保温 1 h。

控制体系温度在20 ℃左右，滴加约1000 mL10%的稀盐酸进行水解，控制体系的 pH 为 1 ～2。向烧瓶中补加 1000 mL 水，升温进行水蒸气蒸馏以脱除体系中的部分 THF-水共沸物以及副产物正丁醇等。待基本没有油状物蒸出后降温，过滤得 170 g 左右的灰白色粗品，烧瓶内的水层经乙酸乙酯萃取(300 mL ×2)、无水硫酸镁干燥、脱溶后还可得 15 g 左右的粗品。合并以上粗品，用1200 mL 乙酸乙酯回流升温溶解，稍冷后趁热过滤去除不溶物，冷却滤液，析出针形结晶，抽滤，干燥得 164. 94 g 白色粉末状成品2-甲氧基苯硼酸，含量 99. 073% (HPLC)，收率 64. 7%。

结论

在溴代反应中，我们选择了用溴素作为本反应的溴化试剂。当然，使用溴素时需要考虑其酸性尾气的处理问题，可以尝试使用氯气氧化 HBr 气体的方法回收溴素进行循环利用。本文研究了一种采用苯酚为原料，经甲基化、溴化和格氏反应制得2-甲氧基苯硼酸的方法，其结构通过了 1 HNMR和 IR 验证。该方法具有反应条件温和、生产成本低和有利于工业化生产等特点。合成过程中，溴化反应的条件为 n(苯甲醚)∶ n(水) =1∶ 55，n(苯甲醚)∶ n(溴素) = 1∶ 1. 30，反应温度为 25 ℃；格氏反应中酯化一步的反应条件为 n(2-溴苯甲醚)∶ n(镁)∶ n(硼酸三丁酯) =1. 0∶ 1. 1∶ 1. 6，酯化反应的温度控制在 －10 ℃左右，滴加格氏试剂的速率控制在 400 mL/h 左右。在此条件下所得2-甲氧基苯基硼酸的纯度＞ 99. 0%(HPLC)，收率 57%。

[1] WO，2011047315A1［P］