3-氨基-6-氯哒嗪的微波合成研究

背景及概述

作为第四代注射用头孢菌素类抗生素的盐酸头孢唑兰，能阻碍细菌细胞壁的生成，强效阻断细胞壁肽葡聚糖的架桥作用，与青霉素结合蛋白有很强的亲和力，对β－内酰胺酶稳定，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌都有较好的抗菌活性，广泛应用于各种感染症治疗。头孢唑兰，本品是由日本武田公司最先研究开发的第四代头孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市，剂型为注射用粉针剂，规格为0.5g和1g。头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌、弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌亦有较强作用。3－氨基－6－氯哒嗪是合成头孢唑兰的重要中间体，本文简述其制备工艺。

制备

以马来酸酐为起始原料，经肼解、卤代、以及微波辅助氨解法合成目标化合物3－氨基－6－氯哒嗪，对各步反应的主要影响因素进行了考察，优化了反应条件[1]。3-氨基-6-氯哒嗪合成反应式如下图：

图1 3-氨基-6-氯哒嗪的合成路线图

实验操作：

马来酰肼的合成

500mL三口烧瓶中加入72．5mL水合肼(80%)(1．3mol)，滴加入30%盐酸120mL，加入98g马来酸酐(1mol)，110℃回流3h。冷却结晶，抽滤得黄白色固体，冷乙醇洗涤滤饼3～4次，收集得白色固体马来酰肼100g，收率为91%。m．p．298～300℃。1HNMR(DMSO)6．95(s，2H，CH)，11．4(s，2H，NH)。

3，6－二氯哒嗪的合成

将22g马来酰肼(0．2mmol)和232．8g五氯化磷(1．12mol)加到三口烧瓶中，加热至125℃反应4h。减压蒸除生成的三氯氧磷，冷至室温，将三口烧瓶内剩余咖啡色粘稠液体倒入冰水中淬灭。滴加28%的氨水调节pH为8左右。抽滤得褐色固体。滤液以二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，得固体，合并固体。正己烷重结晶，得白色3，6－二氯哒嗪晶体24．4g，收率为82%。m．p．67～69℃。1HNMR(CD3Cl)7．57(s，2H，CH)。

3－氨基－6－氯哒嗪的合成将3g3，6－二氯哒嗪(20mmol)、12mL28%氨水(86．3mmol)加入聚四氟乙烯反应器，密封，微波反应器加热至120℃，反应30min。冷却后抽滤，得浅黄色针状晶体2．3g。3－氨基－6－氯哒嗪的收率为88%。m．p．215～217℃。1HNMR(DMSO)6．6(s，2H，NH2)，6．82(d，1H，C5－H)，7．34(d，1H，C6－H)。

结果与讨论

3，6－二氯哒嗪的合成本步反应需要注意温度的影响，温度过低不足以推动反应进行，时间过长且反应不充分。而温度过高则会生成聚合产物，颜色加深，直接影响产物收率。3－氨基－6－氯哒嗪的合成采用微波辐射法，大大促进了反应进行，在缩减反应时间的同时提高了反应效率和产率，微波辐射的能量消耗低，反应均匀。此前大部分文献采用高压合成，条件及操作要求严格，反应耗时较长。微波辅助合成中，水作为假性有机溶剂，辐射加热产生水蒸气，在容器内形成一定的压力，也实现了高压反应的目的。

结论

以马来酸酐为起始原料，经肼解、卤代、氨解合成3－氨基－6－氯哒嗪，对其合成改进体现在以下三方面:(1)采用强酸作为反应原料及溶剂，减少了反应时间，提高了反应收率，改善了产品外观。(2)3，6－二氯哒嗪的合成可以采取三氯氧磷之外的氯代试剂，提纯方法可以采用升华法。(3)微波辅助合成的方法缩短了反应时间，大大提高了反应速度和效率。具有一定的价值和意义

参考文献

[1]于韬，张珂良，王晖，等． 盐酸头孢唑兰的合成［J］． 中国药物化学杂志，2006，16(2):91 －92