盐酸乌拉地尔的适应症

背景及概述^[1][2]

盐酸乌拉地尔商品名为优匹敌，压宁定。盐酸乌拉地尔属于α-受体阻滞药，其结构为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物。在20 世纪初合成，到20 世纪70 年代开始上市并进人临床。近20 余年来对其药效学、药动学、临床应用方面进行了大量研究。盐酸乌拉地尔首先由德国公司开发并研制成缓释胶囊和注射剂，直到近年来，国内外使用的仍是该公司生产的这两种剂型。在10余年临床应用过程中，盐酸乌拉地尔以其显著的降血压效果和独特的降血压机制，应用日趋广泛。盐酸乌拉地尔降血压的独特性在于其具有外周和中枢双重降血压作用。如中枢性降压药可乐定、甲基多巴为Q 受体激动药，它能通过抑制血管运动中枢使外周交感神经的功能降低而引起降压； 而作为肾上腺素受体阻滞药呱哩嗦和普蔡洛尔，前者为选择性阻断突触后α1受体，从而松弛血管平滑肌，产生降血压效应，后者则为母受体阻滞药。盐酸乌拉地尔不同之处在于既有阻断突触后α1受体和外周α2受体的作用，同时还可激活中枢5-羟色胺lA 受体，通过降低调节中枢的交感反馈而降血压。双重降血压作用确保了其降血压的有效性。大量的临床资料表明，盐酸乌拉地尔降血压作用虽很迅速，但易于控制，具有一定的安全性。通过合理使用，不但可迅速有效地降低血压，而且低血压性休克少见，一般低血压反应易恢复，因此盐酸乌拉地尔主要用于治疗重症高血压和高血压危象及手术麻醉中血压的控制，此外，近年来不少文献报道，盐酸乌拉地尔对充血性心衰、急性左心衰有很好的疗效。

用法用量

注射剂：5ml：25mg；10ml：50mg。片剂：30mg：60mg。缓释片剂：30mg。

口服：每日30～180mg，分2次服，一般初始剂量每次30mg，每日2次，以后视病情适当调整。静脉注射：将本品12.5～25mg加入10ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，静脉注射，观察血压变化，5～10分钟后如必要可重复注射12.5～25mg。静脉滴注：为了维持疗效或缓慢降压，可将本品25mg加于氯化钠注射液或葡萄糖注射液中静脉滴注，滴速一般为100～400μg/min。充血性心力衰竭、血压显著增高者，先用本品12.5～25mg加于10ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液中静脉推注。一般情况可直接静脉点滴，滴速为100～400μg/min，据病情调整剂量和滴速。可每日1次或24小时连续使用，疗程一般3～6天，视病情也可长于6天。

药理学 ^[3-4]

本品具有外周和中枢双重降压作用。外周作用是阻滞α₁受体，扩张血管，减少外周阻力；中枢作用主要是兴奋脑干的5-羟色胺受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而降压。降压的同时，不会引起反射性心动过速，心输出量增加或不变；可维持心、脑、肾等重要器官的血液供应；对糖、脂代谢及电解质平衡无不良影响，并可抑制各种刺激诱发的血小板聚集。 

在临床开放性研究中，单项麻醉时可分别降低收缩压和舒张压3.1%和2.1%，对高血压病人分别降低为12%和6.7%。本药对高血压病效果显著。而对血压正常者没有降压效果。脊髓麻醉时，可明显地降低收缩压约32%、舒张压27%。

在心功能不全的病人中应用乌拉地尔可降低心肌氧耗量、降低肺楔嵌压及外周阻力，改善左心室功能，增加心排血量。乌拉地尔不影响糖及脂肪代谢，亦不损害肾功能。

动物实验研究表明，给猫脊椎动脉注射乌拉地尔可引起显著的中枢性降压效应，其中枢性降压效应不受中枢a 2肾上腺素能受体介导，a 2受体阻滞剂不能阻断乌拉地尔的中枢性降压效应。乌拉地尔对大鼠具有中度的镇静作用，这一作用亦不受a 2受体阻滞剂的影响。有研究发现，当给麻醉后高血压犬的脑池内注射1mg乌拉地尔后，高血压犬的血压开始下降，但心率仍保持在对照前水平。当注射剂量达2mg～4mg时，心率开始下降，但血压恢复至对照前水平，未见反射性心动过速。

大鼠动物实验研究未发现乌拉地尔有致癌、致突变、致生殖能力下降的作用。动物试验未发现此药有致畸作用。

适应症^[3]

各种类型高血压、高血压危象、重度和极重度高血压、难治性高血压，以及控制围手术期高血压，包括伴有肝、肾功能不全、冠心病、糖尿病等高血压患者及由于慢性阻塞性肺病引起的肺动脉高压。对前列腺肥大也有一定作用。

药代动力学^[3]

本品吸收良好，4～6小时达最高血药浓度，口服半衰期为4.7小时，静注半衰期2.7小时，在肝脏代谢，主要由肾脏排泄。

不良反应^[4]

​1．使用乌拉地尔后，个别病例可能出现头痛、头晕、恶心、呕吐、出汗、烦燥、乏力、心悸、心律失常、上脸部压迫感或呼吸困难等症状，其原因多为血压降得太快所致，通常在数分钟内即可消失，病人无需停药。血压过度降低，可抬高下肢，补充血容量即可改善。

2．过敏反应少见（如搔痒，皮肤发红，皮疹等）。

3．极个别病例在口服本药时出现血小板计数减少，但血清免疫学研究尚未证实其因果关系。

药物相互作用^[4]

1．乌拉地尔针剂不能与碱性液体混合，因其酸性性质可能引起溶液混浊或絮状物形成。

2．与降压药同用或饮酒可增强本品降压作用。

3．与西咪替丁同用可增加本品血药浓度15%。

4．目前无足够资料说明本品可与血管紧张素转换酶抑制剂同用，故暂不提倡与血管转换酶抑制剂合用。若同时使用其他抗高血压药物、饮酒或病人存在血容量不足的情况，如腹泻、呕吐，可增强乌拉地尔针剂的降压作用。

注意事项^[3]

1）伴有主动脉峡部狭窄或动、静脉分流的患者(透析分流除外)禁用注射剂。对血管扩张剂有禁忌证者、孕妇及哺乳期妇女禁用。

2）可见头痛、头晕、乏力、心悸、胃肠反应、过敏反应、直立性低血压和血压过度下降。

3）不可与碱性药物混合，因其酸性性质可能引起溶液浑浊或形成絮状物。

4）不提倡与血管紧张素转换酶合用。

制备^[2]

路线1：盐酸乌拉地尔新的制备工艺

A、氮气保护下，50L反应釜中，依次加入1，3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(8.50g，0.02mol)、Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)、脱气溶剂二氧六环(20L)和碳酸钾(691.1g，5.0mol)室温搅拌反应0.5h后(搅拌速度120r/min)后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(571.8g，2.5mol)、6-(3-氯丙基)-1，3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，加热反应6h(搅拌速度120r/min，加热温度80℃)，冷却至室温后，析出固体，减压过滤(真空度-0.08MPa～0.1MPa)得到粗产品，将粗产品溶于20L的热乙醇(温度70℃)后，趁热过滤，滤液静止过夜12h，得到白色晶体，滤饼常压过滤，真空干燥(真空度-0.09MPa～0.1MPa，温度40℃)6h，得到乌拉地尔803.9g，收率83.2％，熔程156-157℃；

B、50L反应釜中依次加入乌拉地尔(386.5g，1.0mol)、甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇：V乙醇＝1：1)加热回流0.5h后(搅拌速度360r/min)，缓慢向体系内通入HCl气体，当体系pH＝3.4-3.5后，趁热过滤，滤液逐渐冷却至室温后，析晶12h，减压过滤(真空度-0.08MPa～0.1MPa)，得到盐酸乌拉地尔314.3g，结晶收率74.3％。总收率。总收率为61.8％，有关物质含量为0.0040％。

路线2：以6-(3-氯丙基)-1，3-二甲基尿嘧啶、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，水为溶剂，碳酸钠为缚酸剂，经过加热反应制备乌拉地尔，后处理采用在反应液中加水析出产品，然后经过乙醇重结晶获得乌拉地尔。

主要参考资料

[1] 盐酸乌拉地尔的药理学特点与临床应用

[2] CN201410457508.4 一种盐酸乌拉地尔的新的制备工艺

[3] 医师案头用药参考

[4] 盐酸乌拉地尔注射液