苏拉明钠的制备

背景技术

苏拉明钠（suramin),又名舒拉明钠、苏拉明等,是德国Bayer AG公司于1961年合成的一种抗锥虫类化合物，主要用于治疗非洲锥虫病和盘尾丝虫病。20世纪80年代，有学者发现苏拉明钠能够抑制肿瘤病毒有关的逆转录酶活性，将苏拉明钠应用于获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的治疗，表明苏拉明钠对人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV)有一定的抑制作用[现有技术文献I :Vcheson BD,Levine AM, et al. ,J. Am. Med. Ass. 1987，258，1347-1351。]。使用苏拉明钠治疗AIDS患者时发现患者同时患有的卡西肉瘤和非何杰金淋巴瘤完全消退，结合体外实验发现苏拉明钠能够阻断某些与肿瘤生长密切相关的生长因子和酶的活性[现有技术文献2 ：Kaur M, Recd E, Sartor 0, et al. , Investigational New Drug,2002,20,209-219。]， 故将苏拉明钠作为一种抗肿瘤药物广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗，如前列腺癌，肺癌，结肠癌，子宫肌瘤等[现有技术文献 3 :NaKata H, Biochem. Biophys. Res. Comm. , 2007, 355,842-848。]。近年来，苏拉明钠在防治眼部增殖性疾病的[现有技术文献4 :M urali S，Hardten DR, et al.，Curr. Eye Res.，1994，13，857-862。]研究中也取得了较大的进展。最近，又有苏拉明钠治疗肝纤维化的报道[现有技术文献5 ：CN101904832A]。

关于苏拉明钠的合成方法，目前现有技术文献6[GB224849]和现有技术文献7 [Heymann B, Angew. chem. 1924,37,585。]报道的路线，大致是以1-氨基-4,6,8-萘三磺酸钠为起始原料，先与4-甲基-3-硝基苯甲酰氯酰化，然后铁粉还原，再与3-硝基苯甲酰氯酰化，再铁粉还原，最后与光气酰化制得苏拉明钠。此合成路线中工艺复杂，操作难度大，产率较低，安全性差，在合成过程中，两次用到铁粉还原，操作难度较大，产率低，废渣多，而且原料中用到剧毒气体光气，因此使用该路线进行工业化生产面临诸多的问题。

近来有报道[现有技术文献 8 =Ullmann H，Meis S，et al.，J. Med. Chem. 2005，48，7040-7048。]采用Pd/C催化氢化进行硝基的还原以解决现有技术中使用铁粉还原产率低的问题。但该文献中的方法仍存在不足：时间过长，反应进行不够彻底，会产生杂质（最终会形成与苏拉明钠结构相似的杂质，导致终产品纯化困难）等问题。

本发明针对现有技术中的制备方法的缺陷进行了改进与优化。与现有技术中的方法相比，本发明的制备方法不仅总产率有显著的提高，而且操作安全简易，后处理方便，适合工业生产。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种总产率高、后处理简单的苏拉明钠的制备方法。该方法解决了苏拉明钠合成过程中工艺操作复杂、杂质多、纯化困难、总产率低等问题。

该方法包括以下步骤：

(a)将1-胺基-4，6，8-萘三磺酸三钠用4-甲基-3-硝基苯甲酰氯酰化得到8-(4-甲基-3-硝基亚苯基)碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠；

(b)将8-(4-甲基-3-硝基亚苯基）碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠氢化还原得到8-(4-甲基-3-胺基亚苯基）碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠；

(c)将8-(4-甲基-3-胺基亚苯基）碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠用3-硝基苯甲酸氯酸化得到8-[3-硝基-I-亚苯基碳酸亚胺-(4-甲基-3,1-亚苯基)]碳酸亚胺-1,3,5-萘三磺酸三钠；

(d)将8-[3-硝基-1-亚苯基碳酸亚胺- (4-甲基-3,1-亚苯基）]碳酸亚胺-1，3,5-萘三磺酸三钠氢化还原得到8-[3-胺基-I-亚苯基碳酰亚胺-(4-甲基-3，1-亚苯基）]碳酰亚胺-I，3，5-萘三磺酸三钠；

(e)将8-[3-胺基-1-亚苯基碳酰亚胺-(4-甲基-3，1-亚苯基）]碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠溶于DMF中，加入碳酰二咪唑溶液，室温下反应2小时，停止反应，减压蒸干溶剂，分离得到苏拉明钠。

其中，步骤（a)-(d)的反应条件可以是本领域技术人员所公知的任何反应条件，以合成得到步骤（a)-(d)中的中间体为目的。

在本发明的一个技术方案中，优选使用Pd/C或雷尼镍作为步骤（b)和（d)中氢化还原的催化剂，进一步优选使用Pd/c ;并且优选在氢化还原中，氢气的压力是10-20个大气压，反应温度为20-40°C，反应时间为3-6小时。

在本发明的另一个技术方案中，在步骤（e)中使用碳酰二咪唑（简称：CDI)来替代现有技术（如现有技术文献1-4)中的光气来酰化8-[3-胺基-I-亚苯基碳酰亚胺-(4-甲基-3，1-亚苯基）]碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠。其中，碳酰二咪唑以溶解在二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、DMF等有机溶剂中形成溶液的方式加入到反应体系中。优选的有机溶剂为二氯甲烷。最终产品可以通过本领域技术人员惯用的任何分离手段进行分离，优选柱色谱分离和重结晶。

在本发明的另一个技术方案中，特别优选的步骤（a)-(e)反应条件如下：

(a)将1-胺基-4，6，8-萘三磺酸三钠溶于水中，缓慢滴加4-甲基-3-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液，反应过程中滴加饱和碳酸钠溶液，使反应液保持在pH值3-4之间，反应5小时。之后分出有机相，水相用乙醚萃取4次，水相减压蒸干得粗品，甲醇重结晶得8-(4-甲基-3-硝基亚苯基)碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠。

(b)将8-(4-甲基-3-硝基亚苯基）碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠溶于水中，力口A Pd/C,通入10-20atm氢气，在20-40°C下反应3-6个小时。滤掉Pd/C，减压蒸干溶剂得产品8-(4-甲基-3-胺基亚苯基)碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠。

(c)将8-(4-甲基-3-胺基亚苯基）碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠溶于水中，缓慢滴加3-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液，反应过程中滴加饱和碳酸钠溶液使反应液保持pH值在3-4之间，反应5小时。分出有机相，水相用乙醚萃取4次，水相减压蒸干，粗品用甲醇重结晶得广品8-[3-硝基-1-亚苯基碳酸亚胺-(4-甲基-3,1-亚苯基)]碳酸亚胺-1,3,5-萘三磺酸三钠。

(d)将8-[3-硝基-1-亚苯基碳酰亚胺-(4-甲基-3，1-亚苯基）]碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠溶于水中，加入Pd/C,通入10-20atm氢气，在温度20-40 V下反应3-6个小时。滤掉Pd/C，减压蒸干溶剂得产品8-[3-胺基-1-亚苯基碳酰亚胺-(4-甲基-3，1-亚苯基）]碳酰亚胺-1，3，5-萘三磺酸三钠。

(e)将8-[3-氨基-I-亚苯基碳酰亚氨-(4-甲基-3，1-亚苯基）]碳酰亚氨-1，3，5-萘三磺酸三钠溶于DMF中，缓慢滴加碳酰二咪唑的二氯甲烷溶液，室温反应2小时。减压蒸干溶剂，粗品用无水乙醇洗涤三次，用体积比为I : I的甲醇/异丙醇混合溶液重结晶或柱色谱分离得到最终产品。

制备方法

合成苏拉明钠：

将1-氨基-4，6，8-萘三磺酸三钠18g溶于200mL水中，缓慢滴加4-甲基-3-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液（将12. 0g 4-甲基-3-硝基苯甲酰氯溶于60mL甲苯中得到），反应过程中滴加饱和的碳酸钠溶液，使反应液保持在pH值3-4之间，反应5小时。之后分出有机相，水相用100mL乙醚萃取4次，水相减压蒸干，粗品用甲醇重结晶得苏拉明钠，产率73%。