美登素的合成与应用转化

美登素，英文名为Mertansine，常温常压下为固体。美登素属于小分子抑制剂，是一种微管蛋白抑制剂和一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。此外，美登素还可以作为生物化学合成的中间体，在生物活性分子抑制剂的合成和修饰中有相关的应用。

溶解性

美登素能溶解于常见的有机溶剂例如乙酸乙酯，二氯甲烷以及醇类溶剂等，但是在醚类溶剂和水中溶解性差。

合成方法

图1 美登素的合成路线

在氩气保护下室温搅拌，用含2 mM乙二胺四乙酸( EDTA )的0.05 M磷酸钾缓冲液( 140 m L )处理二硫苏糖醇( 0.95 g , 6.2 mmol)溶液，通过HPLC监测反应的进行，在三小时内完成。将乙酰基保护的美登素( 1.95g , 2.5 mmol)溶于乙酸乙酯( 140 m L )和甲醇( 210 mL)的混合液中，然后往反应体系中加入2 mM EDTA的pH为6.0的0.2 M磷酸钾缓冲液( 250 m L )。反应结束后，用乙酸乙酯( 3 × 600m L)萃取反应混合物，合并有机层，用100 m L盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂所得的滤液在真空下浓缩得到含硫醇的美登素粗品残余物，最后使用制备型HPLC对粗残渣进行分离纯化即可得到目标产物分子美登素。[1]

应用转化

图2 美登素的应用转化

室温下，将碘甲烷( 34μL , 0.64 mmol)和二异丙基乙胺( 144μL , 0.82 mmol)加入美登素( 405 mg , 0.549 mmol)的DMF ( 45 m L )溶液中，所得的反应混合物搅拌反应1h后加入二硫苏糖醇( 50 mg , 0.32 mmol)淬灭多余的碘甲烷。然后制备级HPLC对反应混合物进行分离纯化（20 mL/min等度洗脱，正己烷：异丙醇：乙酸乙酯68：8：24）即可得到目标产物分子。[2]

储存条件

美登素化学性质较为稳定，正常情况下不会分解，但是分子结构中含有多个不饱和双键易被氧化剂氧化，因此美登素需要避开氧化剂密封保存在低温（一般为2到8度）且干燥的环境中。

参考文献

[1] Fishkin, Nathan et al Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 47(38), 10752-10754; 2011

[2]  Widdison, Wayne C. et al Journal of Medicinal Chemistry, 49(14), 4392-4408; 2006