2-氟-5-甲酰基苯腈的制备

背景及概述

2-氟-5-甲酰基苯腈是合成奥拉帕尼(奥拉帕利)的重要中间体。奥拉帕尼(奥拉帕利)是一种多聚ADP聚糖聚合酶(PARP)抑制剂,可通过肿瘤DNA修复途径缺陷优先杀死癌细胞。2014年获FDA批准上市治疗晚期卵巢癌和转移性乳腺癌后,在2020年又被FDA批准用干治疗转移性去势耐药前列腺癌的成年患者。2-氟-5-甲酰基苯腈作为该药物的重要中间体,有较高的经济价值和合成意义。

制备

参考文献[1]采用两步合成2-氟-5-甲酰基苯腈。步溴化反应需要使用液溴或发烟硫酸。液溴属于剧毒、易挥发强腐蚀的原料，发烟硫酸有较强的腐蚀性和危险性;第二步氰化反应需要在高温下进行,氰化亚铜属于剧毒品。全路线对设备和人员防护均有较高的要求，工业化生产受限较多,生产成本高、三废量大。本文以邻氟苯腈为起始物料，经三部反应制备目标化合物。其合成反应式如下图：

图1 2-氟-5-甲酰基苯腈的合成反应式

实验操作：

步

在500m1瓶中依次投入浓硫酸250g,多聚甲醛30g,邻氟苯腈60g,氯化钠58.5g,无 水氯化锌6.8g室温搅拌反应。HPLC监控反应进度,直至原料含量小于5%。将反应液倒入500g冰水混合物中淬灭,用二氯甲烷500m1萃取2次。有机层用碳酸钠溶液和食盐水洗涤,减压浓缩溶剂得到中间体I粗品76.3g,收率90%;

第二步

在500ml瓶中依次投入水200ml,碳酸钠20g,实施例1制备的中间体I粗品76.3g,加热至90℃搅拌反应。HPLC监控反应进度,直至中间体I的含量小于3%。乙酸乙酯500m1分3次萃取反应液,有机层减压浓缩得到中间体I的粗品64.2g,收率85%。

2-氟-5-甲酰基苯腈的合成

在1000ml瓶中依次投入水100ml,二氯甲烷100ml,溴化钠10.2g,碳酸氢钠42g,实施例2得到的中间体II粗品64.2g。冰浴降温搅拌,0~5℃下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)0.5g,滴加8%次氯酸钠溶液430g。滴完保温反应2~3小时，HPLC监控直至中间体 II转化完全。分出有机层,水层用二氯甲烷500m1分2次萃取。合并有机层,减压脱除溶剂,残余物用甲苯重结晶得到浅黄色固体47.5g,即目标产物2-氟-5-甲酰基苯腈,HPLC纯度>98%,收率75%。

参考文献

[1]WO2004/20414 A1, ;