N-乙基哌嗪的合成研究

背景及概述

N-乙基哌嗪是哌嗪系列产品之一, 作为医药中间体及精细化学品在制药与有机合成中获得应用 。用作为兽药中间体，主要用于生产兽药乙基环丙沙星（蒽氟沙星）。合成染料及植物保护剂的原料。N-乙基哌嗪为无色透明液体，有强烈胺味，在高温下易氧化而变色，易溶于水、醇类等溶剂。

制备

N-乙基哌嗪的合成按起始原料的不同可分为两大类 :一类以哌嗪为原料, 哌嗪与烷化剂如卤代烷、醇 、酯 、醛-甲酸结合体等进行烷基化反应, 烷化反应能力与烷化剂的选择 、反应条件密切有关 。取代烷基化是应用最广泛的烷基化工艺。由于哌嗪的氮原子烷基化后很容易生成 N, N′-双取代化合物, 为此曾提出哌嗪与酰氯烷 、卤代烷的分步反应,以获得单烷基反应物 。例如, 用乙基甲酰氯与哌嗪的一个 N 原子反应, 而另一个 N 原子与卤代烷反应。然后水解可以制取单烷基哌嗪[1]。上述方法的缺点是反应步骤多, 给工艺控制、三废处理增加难度 。另一类是以二乙醇胺为原料, 与氨 、氢在一定的工艺条件下反应可以得到少量的 N-乙基哌嗪。但此合成方法副反应多, 后处理工作量大 。作者选用溴乙烷为烷化剂, 哌嗪为起始原料, 选择合适的溶剂及反应条件, 以抑制或减少 N, N′-双取代物的生成, 取得了满意的结果。N-乙基哌嗪的合成路线图如下图：

图1 N-乙基哌嗪的合成路线图

实验操作：

方法一、

将N-β-羟乙基乙二胺和乙醇混合液放入固定床反应器中，通入一定量的氢气，在催化剂的作用下，控制反应温度在200℃，压力3.5MPa下进行反应，N乙基哌嗪收率可达62%，反应液在精馏塔内，常压精馏24小时，在155℃左右得到的馏分即为N-乙基哌嗪。

方法二、

在带搅拌及回流装置的三颈瓶或加压反应釜中进行 。三颈瓶上分别安装搅拌器、冷凝管及恒压滴液器。三颈瓶内装入一定量的哌嗪与有机溶剂混合液, 恒压滴液器中装入 50 mL 的溴乙烷。三颈瓶放入恒温槽内, 升温, 并开动搅拌器 。当反应液达到给定温度时, 滴入溴乙烷, 并控制滴液速度, 在搅拌下反应一定时间。在反应结束前 0.5 h, 加入一定量的氢氧化钠, 然后停止加热和搅拌。待冷却后取出反应液, 供色谱分析。反应液经分离精制可获得w( N-乙基哌嗪) >99%的产品及副产品溴化钠 。

结果与分析

哌嗪的烷基化反应中, 由于是连串反应, 所得的产物同时有单取代产物、双取代产物及反应原料的混合物。为了抑制 N, N′-二乙基哌嗪的生成, 增加原料配比是有利的,但随着原料配比的增加, 反应液中未反应的哌嗪量也随之增加, 这增加了分离精制的能耗以及原料哌嗪的损失。综合考虑确定原料比为 3.0∶1.0。由于采用溴乙烷作烷化剂进行取代烷基化容易进行, 增加反应时间对提高产品收率的影响不明显, 从实验的结果确定反应时间4 h 较为合适。

结语

(1) 提出以哌嗪为原料, 溴化烷为烷化剂, 液相反应制备 N-乙基哌嗪的合成路线, 此方法具有反应条件温和, 设备简单, 操作方便, 产品收率高, 反应溶剂可循环使用等优点。虽然反应产物中存在溴化钠增加后处理的工序, 但可得到有实用价值的副产品。

(2) 为抑制或减少 N, N′-二乙基哌嗪的生成, 实验得出的反应条件为 n( C 4 H 10 N 2 ) ∶n( C 2 H 5 Br)=3.0∶1.0, 反应温度为 80 ～ 100 ℃, 反应时间为 4h, 产品收率可达 90%以上 。

(3) 精馏分离中, N, N′-二乙基哌嗪与水形成最低温度恒沸物于 100 ℃前先分离。产品的质量分数可达 99%以上 。

参考文献

[1] Trotta F,Tundo P, Moraglio G .Selective mono-N-alkylation of aromatic amines by dialkyl carbonate under gas-liquid phase transfer catalysis condition [ J] .J Org Chem, 1987,52:1300-1304.