氰甲基磷酸二乙酯的特性与用途

简介

氰甲基磷酸二乙酯结构中含有富电子的磷杂环和席夫碱特性基团（C=N），在加工过程中，还可以引入其他特殊官能团，这使得其具有独特的化学性质和生物性质[1]。同时氰甲基磷酸二乙酯又是良好的金属有机配体，可与大多数过渡金属离子形成配合物，因此良好的分子可设计性和易加工性，使氰甲基磷酸二乙酯及其配合物得到广泛应用[2]。

图1 氰甲基磷酸二乙酯的结构式。

合成

图2  氰甲基磷酸二乙酯的合成路线[3]。

将5.0克溴乙腈（41.7毫摩尔）和7.6克（45.9毫摩尔）亚磷酸三乙酯在125℃下一起搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后在60℃的高真空下除去过量的亚磷酸三乙酯10小时。以100%产率（7.6g）分离得到的淡黄色油状物氰甲基磷酸二乙酯，并且光谱均匀。合成路线如图2所示。

图3  氰甲基磷酸二乙酯的合成路线[4]。

:步骤1：在0-10°C下，在搅拌下将2-氯-1-氰基-1-二乙氧基磷酰基-2-三氟甲基乙烯（2a）（0.3 g，1.03 mmol）在乙腈（1.5 mL）中的溶液滴加到2-氨基-6-甲基吡啶（0.21 g，1.94 mmol）的乙腈（4 mL）溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。滤出形成的沉淀物并用乙腈洗涤。真空除去溶剂，用水和轻质石油洗涤残留物。使用2∶1乙酸乙酯轻质石油混合物作为洗脱剂，通过硅胶制备TLC分离产物。化合物10为。产率0.27g（77%）。发现（%）：C，46.31；H、 4.72；N、 第11.59节。计算值（%）：C，46.29；H、 4.72；N、 11.57.19F NMR（CDCl3），δ：17.74（s，3 F，CF3）。31P NMR（CDCl3），δ:14.36（s，1P，P（O）（OEt）2）。1H NMR（CDCl3），δ:1.43（t，6 H，OCH2CH3，J=7.2 Hz）；2.48（s，3H，Me）；4.24（m，4 H，OCH2CH3）；6.83和6.99（均为d，各1 H，H（3），H（5），J=7.8 Hz）；7.58（t，1 H，H（4），J=7.8 Hz），10.64（br.s，1 H、NH）。红外光谱，ν/cm-1:2900（NH，宽），2200（CN）。

步骤2：在空气中，化合物10经历缓慢水解，得到6-甲基-2-三氟乙酰氨基吡啶和二乙氧基磷酰基乙腈。后者的结构在添加真实样品的特殊实验中通过1H和31P NMR光谱证实。得到标题化合物氰甲基磷酸二乙酯（19F NMR（CDCl3），δ：1.92（s，3 F，CF3）；1H NMR（CDCl3），δ:2.49（s，3H，Me）；6.45-7.59（m，3H，Ar）；15.39（br.s，1 H，NH）。合成路线如图3所示。

结构特性

氰甲基磷酸二乙酯含有亚氨基特性基团（Ｃ=N）的有机化合物。该特性基团上的Ｎ原子的杂化轨道上携带有孤对电子，这是氰甲基磷酸二乙酯具有独特化学性能和生物学性能的重要原因。氰甲基磷酸二乙酯在合成过程中可以灵活地选择携带不同官能团和结构的单体，采用不同的分子设计和构建思路将极大影响氰甲基磷酸二乙酯化合物的结构和性能。氰甲基磷酸二乙酯是含有N杂环结构的有机小分子[5]。因其含有富电子的硫原子，可增强氰甲基磷酸二乙酯的给电子性能，能够较容易地与大多数过渡金属离子发生配位，形成氰甲基磷酸二乙酯金属配合物。同时五元杂环结构可与Ｃ=Ｎ键发生分子内共轭，提升分子内电荷转移的强度，这是氰甲基磷酸二乙酯与其他普通杂环化合物的重要区别，在增强了氰甲基磷酸二乙酯性能的同时，拓宽了其应用范围[6]。

用途

氰甲基磷酸二乙酯已被证实具有抗肿瘤、抗菌等生物活性，这是由于氰甲基磷酸二乙酯在生化反应中起到转氨基作用，而碳氮双键正是该类化合物可以起到抑菌活性的有效基团。此外，含有Ｎ、Ｓ等原子的杂环氰甲基磷酸二乙酯化合物表现出更优异的抑菌活性[7-8]。

参考文献

[1] S. Liu, Method for diastereoselective preparation of dicyano compounds, Shanghai Guchuang New Chemical Materials Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 11pp.

[2] C.W. Lindsley, P.J. Conn, D.W. Engers, A.M. Bender, C. Han, Condensed substituted hydropyrroles as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 and their preparation, Vanderbilt University, USA . 2021, p. 184pp.

[3] C.W. Lindsley, C. Han, J.P. Conn, T.R. Carter, A.M. Bender, D.W. Engers, M. Spock, Condensed substituted hydropyrroles as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 and their preparation, Vanderbilt University, USA . 2021, p. 170pp.

[4] S. Xu, H. Yao, Y. Qiu, M. Zhou, D. Li, L. Wu, D.-H. Yang, Z.-S. Chen, J. Xu, Discovery of Novel Polycyclic Heterocyclic Derivatives from Evodiamine for the Potential Treatment of Triple-Negative Breast Cancer, J. Med. Chem. 64(23) (2021) 17346-17365.

[5] X. Wang, M.A. Marx, S. Allen, M.J. Chicarelli, J.R. Dahlke, D. Dai, J.B. Fell, P. Fischer John, M.C. Hilton, D.R. Kahn, M.J. Mejia, P. Nguyen, S. Pajk, M.E. Rodriguez, P.Y. Savechenkov, T.P. Tang, Preparation of diazobicyclooctanyl tetrahydropyridopyrimidines and related heterocycles as Kras G12D inhibitors for the treatment of cancers, Mirati Therapeutics, Inc., USA; Array Biopharma Inc. . 2022, p. 323pp.

[6] J. Janetka, L. Mydock-McGrane, K. Hayes, M. Meyers J, Preparation of thienopyrimidines for the treatment of tuberculosis, Fimbrion Therapeutics, Inc., USA; Washington University; Saint Louis University . 2022, p. 211pp.

[7] Z. Zhang, Z. Zhang, Y. Su, Y. Xu, RIP1 modulators including azetidine cyclic ureas, preparations, and uses thereof, SIRONAX Ltd., Cayman I. . 2022, p. 193pp.

[8] Y. Su, Z. Chen, H. Wang, Y. Zhou, X. Zhang, Indene compounds, pharmaceutical compositions thereof, their therapeutic applications and preparation, NucMito Pharmaceuticals Company Limited, Peop. Rep. China . 2022, p. 147pp.