5-溴-7-氮杂吲哚的合成和作用机制

简介

5-溴-7-氮杂吲哚在农药载体上得到了广泛的应用，并具有良好的农药缓释性能。溶剂通过调节水凝胶网络的密度，可以同时控制农药分子的热运动和分子在水凝胶表面的交换速率。例如，通过交联多臂硫烷基化聚乙二醇（SH-PEG）和5-溴-7-氮杂吲哚，并负载去铁胺（DFO），利用Ag- S配位键的动态特性和Ag+的抗菌作用，制备出具有抗菌和血管生成能力的水凝胶材料[1-2]。此外，在水凝胶中引入5-溴-7-氮杂吲哚，保持了止血剂对潮湿环境和运动组织粘附的密封能力，并大大加速聚合，避免了未使用的材料在形成粘接凝胶前被血液破坏[3]。

图1 5-溴-7-氮杂吲哚的结构式。

合成

图2 5-溴-7-氮杂吲哚的合成路线[4]。

步骤1：将吡啶（4.4 mL）和二氯甲烷（20 mL）混合物中的5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶2，3-二氢-2H-吡咯并[3，3-b]吡啶（4.40 g，36.6 mmol）逐渐滴加到溴（7.00 g，43.8 mmol）的二氯甲烷（20 mL）中，冷却至0°C，加入饱和硫代硫酸钠水溶液后，将所得反应混合物在0°C下搅拌20分钟，反应混合物用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化（己烷/乙酸乙酯＝1/1→ 0/1（v/v）），得到中间体1。棕色固体，产率（2.83g，39%）。1H-NMR（CDCl3）δ：3.07（t，J=8.4 Hz，2H），3.65（t，J=8.1 Hz，2H），4.50（br s，1H），7.32（s，1H），7.85（s，3H）。

步骤2：将5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶（2.83 g，14.2 mol）和二氧化锰（5.0 g，58 mmol）在氯仿（30 mL）中的溶液在65°C下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，用氯仿洗涤固体，合并滤液和洗涤液并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯/氯仿＝2/1/141/1/0（v/v/v））纯化，得到标题化合物5-溴-7-氮杂吲哚。棕色固体，产率（2.14g，76%）。1H-NMR（CDCl3）δ：6.40-6.50（m，1H），7.30-7.40（m，3H），8.07（d，J=2.1 Hz，1H，8.35（d，J=1.5 Hz，1H），9.50（br s，1H。LC/MS：条件i，保留时间：3.52min LC/MS（ESI+）m/z；197。合成路线如图2所示。

图3 5-溴-7-氮杂吲哚的合成路线[5]。

步骤1：向2-氨基-5-溴吡啶（2）在DMF中的溶液中加入三氟乙酸（1.2当量）。室温下，加入N-碘代琥珀酰亚胺（1.1当量），将反应混合物在50℃下加热3小时。HPLC显示完全转化。冷却至室温后，通过将反应混合物加入水中沉淀产物。用硫代硫酸钠和1N NaOH中和后，过滤收集标题化合物（11）。2-氨基-5-溴-3-碘吡啶（11）。棕色固体，产率90%。MS（涡轮喷雾）：298（M+H+，100%）。将2-氨基-3-碘-5-溴吡啶（11）在甲苯中的溶液用氩气脱气，然后用PdCl2（PPh3）2Cl2（0.17当量）和CuI（0.17重量）处理。向悬浮液中加入四甲基胍（1.4当量）和乙基三甲基硅烷（2当量），并在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，收集中间体的萃取后处理。棕色固体，产率83%。

步骤2：在室温下用叔钾处理中间体在1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中的溶液。丁酸酯（2当量）。将混合物加热至80℃并搅拌1小时。冷却至室温、萃取后处理和色谱纯化后，收集未优化的标题化合物。5-溴-7-氮杂吲哚（12），产率53%。MS（涡轮喷雾）：199（M+H+，100%）。合成路线如图3所示。

作用机制

5-溴-7-氮杂吲哚在植物的抗病虫灾害方面有着广泛应用。5-溴-7-氮杂吲哚信号途径可控制诱激因子Harpin蛋白介导的植物生长与抗虫害反应。其可以调控植物对腐生型病原菌的抗性，并且在植物细菌抗性方面具有正调控作用[6]。5-溴-7-氮杂吲哚和茉莉素可以协同调控植物的生长发育以及对病原菌的抗性。5-溴-7-氮杂吲哚反应因子在植物抗病过程发挥着重要作用。其中5-溴-7-氮杂吲哚既能响应茉莉素信号，又能响应乙烯信号，是茉莉素与乙烯协同作用的关键因子[7-8]。

参考文献

[1] W. Zhang, S. Lin, Electroreductive Carbofunctionalization of Alkenes with Alkyl Bromides via a Radical-Polar Crossover Mechanism, J. Am. Chem. Soc. 142(49) (2020) 20661-20670.

[2] J. Liu, G. Xu, S. Tang, Q. Chen, J. Sun, Site-Selective Functionalization of 7-Azaindoles via Carbene Transfer and Isolation of N-Aromatic Zwitterions, Org. Lett. 22(23) (2020) 9376-9380.

[3] R.-H. Li, Y.-L. Zhao, Q.-K. Shang, Y. Geng, X.-L. Wang, Z.-M. Su, G.-F. Li, W. Guan, Photocatalytic C(sp3)-O/N cross-couplings by NaI-PPh3/CuBr cooperative catalysis: computational design and experimental verification, ACS Catal. 11(11) (2021) 6633-6642.

[4] X. Jiang, J. Xu, R. Liu, Preparation method of 5-hydroxy-7-azaindole from Grignard reagent, n-butyllithium, trimethyl borate and sodium methoxide of small dosage, Nantong Aba Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 5pp.

[5] I. Ledneczki, A. Horvath, P. Tapolcsanyi, J. Eles, K.D. Molnar, I. Vago, A. Visegrady, L. Kiss, A. Szigetvari, J. Koti, B. Kramos, S. Maho, P. Holm, S. Kolok, L. Fodor, M. Than, D. Kostyalik, O. Balazs, M. Vastag, I. Greiner, G. Levay, B. Lendvai, Z. Nemethy, HTS-based discovery and optimization of novel positive allosteric modulators of the α7 nicotinic acetylcholine receptor, Eur. J. Med. Chem. 222 (2021) 113560.

[6] Z. Wu, K. Guo, M. Fang, C. Wang, Q. Wu, Y. Qian, W. Liu, F. He, Y. Gao, Preparation of 3-substituent-5-(substituted aryl)-7-azaindole derivatives for anti-coronavirus infection drugs, Xiamen University, Peop. Rep. China . 2021, p. 23pp.

[7] N. Papaioannou, J.M. Travins, S.J. Fink, J.M. Ellard, A. Rae, J.A. Spencer, Imidazopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors and their preparation, Shire Human Genetic Therapies, Inc., USA . 2022, p. 296pp.

[8] S. Bao, N. Sun, W. Sun, P. Zhou, R. Wang, C. Chen, F. Zhu, Y. Hu, W. Yang, Determination and analysis of solubility of 5-bromo-7-azaindole in pure and mixed solvent systems at different temperatures (T = 278.15-323.15 K), J. Mol. Liq. 367(Part_A) (2022) 120476.