环戊酸的制备和安全性

简介

环戊酸作为常见的酪氨酸抑制剂用于化妆品美白功效作用虽然美白效果显著但存在副作用，而且环戊酸有多种显著的生物活性而被深入研究。环戊酸主要通过氢键作用和酪氨酸酶结合，改变酶构象结构，从而达到抑制酶催化作用[1]。研究表明，在环戊酸中的五元环上的羰基化和羟基化、糖基化可能会减弱对酪氨酸酶的抑制能力，而环戊酸类化合物中的 C2=C3 则可能会增强酪氨酸酶抑制作用[2]。

图1 环戊酸的结构式。

合成

图2 环戊酸的合成路线[3]。

通过注射器将α-甲基苯乙烯（1a）（0.0591 g，0.50 mmol）、HCOOH（0.046 g，1.00 mmol）和HCOOPh（4a）（0.0733 g，0.60 mmol）依次加入到小瓶（4.0 mL）中搅拌的Pd（OAc）2（0.0056 g，0.025 mmol）、dppf（0.0277 g，0.050 mmol）以及甲苯（0.50 mL）的混合物中。用Ar吹扫小瓶以去除空气，并用隔膜盖密封。将反应混合物在90°C下搅拌24小时，冷却至室温，用CH2Cl2（3.0 mL）稀释，并倒入分液漏斗中的饱和NaHCO3水溶液（40 mL）中。剧烈摇动后，用CH2Cl2（3 x 40 mL）洗涤混合物。水层用2N HCl（40mL）酸化，用CH2Cl2（3×30mL）萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到产物。羧酸2o，产率：81%，浅黄色油环戊酸，红外（胶片）2960、1703、1233 cm-1；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ2.83-2.70（m，1H），1.99-1.77（m，4H），1.77-1.65（m，2H），1.65-1.51（m，3H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ183.5，43.9，30.2，26.0；C6H10NaO2（M+Na）的HRMS（ESI）计算值：137.0573；发现：137.0578。合成路线如图2所示。

图3 环戊酸的合成路线[4]。

将1.50 mmol K2S2O8、2.0 mL H2O、4.0 mL MeCN（总溶剂体积为6.0 mL）和1.00 mmol烷烃添加到13.0 mL不锈钢高压釜（配备特氟隆涂层磁力搅拌棒）中所含的4.0μmol催化剂前体1中。然后关闭高压釜并用CO冲洗三次以除去空气，最后用20大气压的CO加压。使用磁力搅拌器和油浴在60°C下搅拌反应混合物4小时，然后在冰浴中冷却，脱气，打开并转移到烧瓶中。加入二乙醚（9.0 mL）和90μL环庚酮（典型GC内标）。在环庚烷氢羧基化的情况下，使用环己酮（90μL）作为GC标准。将获得的混合物剧烈搅拌10分钟，并通过气相色谱法（内标法）分析有机层，揭示了作为主要产物的相应单羧酸的形成。在与环烷烃底物的反应中，环状酮和醇也作为部分烷烃氧化的副产物形成，而在直链烷烃的转化中，相应含氧化合物的生成可忽略不计（它们的总产率不超过1.0%）。空白试验表明，氢化羧基化也在无金属体系中进行，19尽管与铜催化转化相比，通常导致羧酸的产率低3.7倍。乙腈溶剂在本系统中是非活性的，因为当在没有烷烃的情况下重复反应时，没有检测到MeCN产生乙酸或丙酸。此外，烷烃加氢羧化在单独的H2O或MeCN溶剂中都不进行。最终得到标题化合物环戊酸，产率（39.3%）b；1／ol，产率（4.3%b）d；总收率（43.6%）c。合成路线如图3所示。

用途

人体的肤色及毛发颜色主要由黑色素的分布及黑色素数量决定，而目前研究结果表明，黑色素在人体表皮中起到保护紫外线辐射损伤，但是黑色素合成异常会导致皮肤出现雀斑、黄褐斑、黑色素瘤等多种皮肤疾病。研究表明环戊酸合成所需的酪氨酸酶以及多巴素异构酶受 MITF基因调控[5]。通过c AMP信号通路的研究显示环戊酸通过上调MITF基因表达刺激黑素细胞色素生成。而a-MSH刺激素的生成由多种刺激引发，例如紫外线照射、炎症细胞因子和激素含量等[6]。因此，环戊酸具有良好的抗氧化、美白、抗炎、抑菌、抗过敏等功效，在功效性化妆品的应用中具有巨大潜能[7-8]。

参考文献

[1] Z. Li, X. Yao, X. Zhang, H. Mei, J. Han, Carboxylic Acid O-H Insertion Reaction of β-Ester Diazos Enabling Synthesis of β-Acyloxy Esters, J. Org. Chem. 87(22) (2022) 15483-15491.

[2] H. Kawada, K. Takano, T. Kotake, M. Kage, S. Hashimoto, M. Tamiya, Y. Wakamiya, R. Hayashi, Y. Morita, Preparation of cyclic peptides having inhibitory effect selective for KRAS but not for HRAS and NRAS, Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, Japan . 2022, p. 1444pp.

[3] M.M. Mathkoor, E.N. Alkhfaji, N.A.-U. Oda, Using GC-MS technology to identify the compounds resulting from mixing of alcoholic extracts of some medicinal plants, J. Med. Chem. Sci. 6(3) (2023) 486-499.

[4] Z. Wang, D. Zhou, S. Li, Y. Yu, J. Lu, Y. Mao, Z. Zhang, H. Yan, C. Li, Preparation method high-adaptability solid polycarboxylic acid water reducer, Nanjing Bote New Materials Co., Ltd., Peop. Rep. China; Bote New Materials Taizhou Co., Ltd.; Sobute New Materials Co., Ltd. . 2022, p. 13pp.

[5] M. Zhang, H. Wu, C. Zhang, J. Wang, C. Wei, X. Zhang, S. Zhang, 2-Position-asymmetric ester rigid group substituted triphenylene discotic liquid crystal, its synthesis method and application in optoelectronic device, Beijing Institute of Graphic Communication, Peop. Rep. China . 2022, p. 14pp.

[6] M. Zhang, H. Wu, C. Zhang, J. Wang, C. Wei, X. Zhang, S. Zhang, Asymmetric diester substituted triphenylene discoid liquid crystal and its synthesis method and application in photoelectric device and OLED display screen, Beijing Institute of Graphic Communication, Peop. Rep. China . 2022, p. 15pp.

[7] Z. Li, J. Bian, T. Hu, M. Liu, J. Song, J. Wang, Z. Qiu, H. Wu, X. Xu, Preparation of 5-pyridine-1H-indazole compounds and its pharmaceutical composition as CLK2 and DYRK1A protein kinase inhibitor for treatment of inflammation, China Pharmaceutical University, Peop. Rep. China . 2022, p. 36pp.

[8] W. Wu, H. Yan, B. Jiang, A. Wang, X. Li, Y. Zhang, J. Wu, X. Zhong, R. Gao, A. Wang, K. Lv, Y. Li, M. Liu, Optimization and SAR research at the benzoxazole and tetrazole rings of JNJ4796 as new anti-influenza A virus agents, part 2, Eur. J. Med. Chem. 245(Part_1) (2023) 114906.