乙醛酸甲酯的合成和用途

简介

乙醛酸甲酯具有很好的化学反应性能，是医药、农药、化学合成等领域中必不可少的有机化工中间体和化工原料[1]。因而，乙醛酸甲酯类化合物的合成显得格外重要。乙醛酸甲酯是个双功能基（伯胺基，缩醛基）化合物，由它出发，可以合成许多广泛用途的化工产品。因此它在医药，农药和大量有机合成中具有很大的用途[2]。

合成

图1 乙醛酸甲酯的合成路线[3]。

步骤1：将合成的马来酸二甲酯（5）马来酸（25.0g，216mmol）溶解在甲醇（250mL）中。然后滴加浓硫酸（2.5mL）。在75℃回流16小时后，通过旋转蒸发器除去甲醇。然后将乙酸乙酯（100mL）加入残余物中，用饱和碳酸氢钠（20mL）洗涤溶液两次，然后用去离子水（20ml）洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，以在140°C（190毫巴）下提供油的蒸馏后。透明无色油状液体，产率（30.0g，97%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ6.26（s，2H），3.79（s，6H）。光谱数据与公布值一致。

步骤2：将合成的乙醛酸甲酯（8）二酯5（20.0 g，139 mmol，1.0当量）溶解在二氯甲烷（200 mL）中，并将溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78°C。在搅拌下将臭氧鼓入溶液中，直到溶液变蓝。然后用氧气吹扫溶液。滴加二甲基硫醚（12.2mL，167mmol，1.2当量）以猝灭系统。搅拌5小时并升温至室温后，通过在70°C氩气下蒸馏除去溶剂和残留的二甲基硫。液体通过在100°C下在稍微降低的压力下进行蒸馏而获得。得到浅黄色液体乙醛酸甲酯，产率（18.3g，75%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ9.33（s，1H），3.86（s，3H）。光谱数据与公布值一致。合成路线如图1所示。

图2 乙醛酸甲酯的合成路线[4]。

2，3-二羟基琥珀酸二甲酯9（17.80 g，100 mmol）在无水乙醚（250 mL）中的溶液在0℃下用HIO4（34.2 g，150 mmol）处理，并在室温下搅拌1小时。然后，加入4A分子筛（7.00g），将反应混合物剧烈搅拌10分钟，然后通过硅藻土垫过滤。在0℃下真空除去溶剂。随后，在60mm Hg（吸水器）下用P2O5（2.50g）蒸馏粗产物，以50%（8.50g）的产率获得浅黄色液体形式的产物乙醛酸甲酯。合成路线如图2所示。

图3 乙醛酸甲酯的合成路线[5]。

将二甲氧基乙酸甲酯311（24.8克，185.0毫摩尔）、乙醛酸一水合物312（13.8克，187.0毫摩尔）和对甲苯磺酸（0.11克，0.6毫摩尔）在80℃下加热18小时。冷却至0℃后，分批加入五氧化二磷（18.2克，128.0毫摩尔，小心放热），然后将混合物在80℃加热4小时。将混合物储存在冰箱中，并在需要时蒸馏，得到无色油状的乙醛酸甲酯，沸点42-43℃/23 mm Hg（[283]45-50℃/29 mm Hg）。合成路线如图3所示。

作用

乙醛酸甲酯作为中间体或原料在医药上的应用也很广泛。其中，乙醛酸甲酯作为合成吡喹酮（praziquantel，PZQ）的重要原料，PZQ具有广泛驱虫活性，通常用来治疗各种血吸虫病，被WHO确认为全世界治疗血吸虫病的基本药物，迄今还没找到理想的替代物[6]。德国E-Merck和Bayer在上世纪70年代成功开发出了该种药品。尽管其生产工艺十分成熟，但要用到高压加氢操作和剧毒的氰化物，给安全操作和三废处理带来了严重问题。其起始原料乙醛酸甲酯是由煤焦油精馏而来，污染环境，所以近些年来开发了不少乙醛酸甲酯的绿色合成方法。而且用乙醛酸甲酯等合成了未取代的甲基化合物，在体外表现出适度的DBH(多巴胺β-羟化酶)抑制作用，在体内显示出了明显的增加多巴胺与去甲肾上腺素的血管比例和降低血压的作用[7]。

参考文献

[1] B. Zheng, T.H. Trieu, F.-L. Li, X.-L. Zhu, Y.-G. He, Q.-Q. Fan, X.-X. Shi, Copper-Catalyzed Benign and Efficient Oxidation of Tetrahydroisoquinolines and Dihydroisoquinolines Using Air as a Clean Oxidant, ACS Omega 3(7) (2018) 8243-8252.

[2] F. Sun, J. Liu, H. Gong, H. Song, Method for preparing glyoxylate, China Petroleum & Chemical Corp., Peop. Rep. China; Shanghai Research Institute of Petrochemical Technology, Sinopec . 2019, p. 11pp.

[3] J. Aggen, G.L. Burnett, J. Pitzen, A.L. Gill, E.S. Koltun, J. Cregg, A. Buckl, A.V. Edwards, C. Semko, M.J. Gliedt, J.E. Knox, Preparation of peptide-linked macrocyclic dipeptides as Ras inhibitors, Revolution Medicines, Inc., USA . 2021, p. 395 pp.

[4] J. Pitzen, J. Aggen, G.L. Burnett, A.L. Gill, C. Semko, A.V. Edwards, M.J. Gliedt, G. Kiss, A. Jogalekar, J.E. Knox, A. Buckl, E.S. Koltun, Preparation of 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine and quinazolin-4-amine derivatives as covalent Ras inhibitors and uses thereof, Revolution Medicines, Inc., USA . 2021, p. 375pp.

[5] B. Fu, Z. Sun, Y. Li, W. Ren, L. Ding, J. Wang, Synthesis of heterocyclic ENPP1 inhibitors treating cancers and infectious diseases, Betta Pharmaceuticals Co., Ltd, Peop. Rep. China . 2021, p. 106pp.

[6] N. Griebenow, C. Tahtaoui, P. Ducray, D. Rageot, Preparation of N-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-isopropyl-7-(2,3,5-trifluorophenyl)benzothiophene-2-carboxamide derivatives and similar compounds for the treatment of heartworm infections, Elanco Tiergesundheit AG, Switz. . 2022, p. 202pp.

[7] G.L. Burnett, A.V. Edwards, A.L. Gill, J.E. Knox, E.S. Koltun, J. Pitzen, Preparation of diazabicyclooctane derivatives as covalent Ras inhibitors useful in treatment of cancers, Revolution Medicines, Inc., USA . 2022, p. 104pp.