右旋酮洛芬氨丁三醇的制备

背景及概述

非甾体类抗炎药广泛用于治疗疼痛和炎症，其中酮洛芬是公认效果良好的镇痛药，但其不良反应（如胃肠功能紊乱、胃出血等）会导致患者顺应性较差。将不良反应少的酮洛芬右旋体和非钠氨基缓冲碱氨丁三醇反应生成盐制得右旋酮洛芬氨丁三醇，与酮洛芬、右旋酮洛芬，以及无治疗作用且易引起不良反应的左旋体比较，可大大提高药物溶解度，故具有较大治疗优势。右旋酮洛芬氨丁三醇是新型、反应快速且不良反应相对较少的解热镇痛抗炎药，用于治疗轻度至中度疼痛。

制备

采用酮洛芬碱化、用葡辛胺拆分、分离得右旋酮洛芬粗盐,精制分离得右旋酮洛芬精盐,加氨丁三醇成盐,精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇;本发明方法拆分的纯度高,实现了对映体的重复利用 ;采用循环套用法拆分、消旋、再拆分,提高了前体药物酮洛芬的利用率,前体药物酮洛芬的利用率由原来的 60%提高为 70% ;采用混合溶剂进行一步成盐结晶,大大简化了生产过程，生产成本降低,提高了产品质量,收率达到 70%，利于工业化生产。

图1 右旋酮洛芬氨丁三醇的合成反应式

实验操作：

右旋酮洛芬葡辛胺盐的制备

在无水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺,其重量比为无水乙醇:酮洛芬:葡辛胺=10:0.8∶1.0,升温至80℃,回流30分钟,使固体完全溶解,用冷凝水降温至 68℃,趁热过滤至结晶罐内,继续降温至22℃,待结晶开始析出,快速搅拌下(100-130转/分钟)用冰盐水冷却至5℃,继续搅拌12小时,离心,用滤饼重量 0.5 倍无水乙醇洗涤 1-2 次,离心,得粗品,加入粗品重量8倍量无水乙醇,升温至50℃全溶后,停止加热,用冷凝水降温至22℃，析出大量白色固体时,快速搅拌下(100-130转/分钟)用冰盐水冷却至5℃,停止搅拌,结晶12小时,离心,母液待回收,收集滤饼,于50~55℃干燥10~12 小时,即得右旋酮洛芬葡辛胺盐;

右旋酮洛芬的制备

将右旋酮洛芬葡辛胺盐加入至其5倍重量的纯化水中,搅拌,加热至40℃,缓慢以 10%氢氧化钠溶液调pH至8,溶液澄清,继续缓慢以10%氢氧化钠溶液调pH至10~11,使葡辛胺大量析出,降温至8℃,静置3小时,离心,滤饼用纯化水洗涤3次,干燥,得葡辛胺干燥滤饼,待后步回收 :收集滤液及洗液,过滤,控温在 25℃以下,缓慢以 10%盐酸溶液调pH至6.0,溶液出现微浑浊,继续缓慢以10%盐酸溶液调至pH1,析出大量结晶,降温至7℃,静置结晶12小时,离心,滤饼用纯化水洗涤至洗出液与硝酸银试液反应无浑浊,50℃干燥3小时,干燥物置于其5倍量的无水乙醇中加热至40℃~50℃使其完全溶解,过滤至结晶罐内，开冷凝水降温至10~15℃搅拌结晶 120 分钟,离心,母液待回收,收集滤饼,将其放入烘箱内,控制烘箱内温度在50~55℃,干燥10~12小时,冷却,粉碎,即得右旋酮洛芬 ;用无水乙醇洗涤结晶罐2次,洗涤液随前述母液一起集中回收处理;

将上述待回收母液抽入蒸馏罐中,抽入母液高度不得高于视内镜高度。开启蒸汽阀进行加热,蒸汽压力控制在 0.01~0.02Mpa,由加热压力仪表指示。蒸馏罐内乙醇和水的混合蒸汽上升,经冷凝器冷凝流入储存罐内。当母液开始沸腾时,适当调节蒸汽压在 0.01Mpa 左右,从而形成连续稳定蒸馏冷凝过程,连续蒸馏。当母液升温至 96°左右,母液变为粘稠液体时,关闭蒸汽阀。罐内蒸馏后所剩残液回收葡辛胺和酮洛芬。

右旋酮洛芬氨丁三醇的制备

在右旋酮洛芬中分别加入无水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇,其重量比为右旋酮洛芬:无水乙醇:乙酸乙酯:氨丁三醇=1:2∶7∶0.48,搅拌,回流 30分钟,趁热过滤至结晶罐,用冷凝水降温至28~32℃,开冰盐水降至10以下静置3小时,离心,滤饼用1重量份的无水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗涤2次,离心,滤液蒸馏回收,滤饼于50℃下干燥 10 小时,粉碎,即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。

葡辛胺回收

将上述罐内蒸馏后所剩残液中与前述步骤所得葡辛胺干燥滤饼合并,加入合并物料总重量5倍的纯化水,加热至48℃,保温半小时,以氢氧化钠溶液调pH值10,保温30分钟,降温至15℃,离心,滤饼用纯化水洗涤三次,滤液、洗液合并待下步回收酮洛芬用;含葡辛胺滤饼继续洗至用硝酸银试液检测无浑浊,干燥,精制,即得。

酮洛芬回收

在上述滤液、洗液合并液中首次加入其总重量 1/5 的乙酸乙酯搅拌 30 分钟,静置2小时收集下层水层,上层乙酸乙酯层另器收集回收乙酸乙酯 ;水层继续用乙酸乙酯萃取6次,每次用量为水层重量的1/6,每次搅拌30分钟,静置1小时,加入水层重量0.5%的活性炭,加温至95℃,蒸尽水液中的少量乙酸乙酯,降温过滤,滤液过滤后,降温至5℃以盐酸调整pH值至6,加入晶种,搅拌5分钟,静置1小时,继续以盐酸调整pH值1,养品一小时后离心,滤饼用纯化水洗至滤液滴加硝酸银试液无混浊,滤饼60℃以下干燥;按左旋酮洛芬:氢氧化钾;纯化水=1.0∶0.55 ;1.84的比例,先加入纯化水,在搅拌下,加入氢氧化钾,溶解后加入左旋酮洛芬,升温至98℃,保持反应时间9小时,开冷却水,降温至25℃℃,加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的纯化水,降温至5℃,以盐酸调 pH6,加晶种继续调pH1,养晶一小时离心,滤饼用纯化水洗涤至用硝酸银试液检测无浑浊,60℃干燥,即得酮洛芬。

参考文献

[1]EP525506 A2, 1993 ;