叔丁基三氯乙酰亚胺酯的制法和用途
发布日期:2022/12/13 17:09:31
简介
叔丁基三氯乙酰亚胺酯是含有杂原子结构的化合物,是常见且应用广泛的中间体。因其含有富电子的氮原子,可增强给电子性能,能够较容易地与大多数过渡金属离子发生配位,形成叔丁基三氯乙酰亚胺酯配合物[1]。同时叔丁基三氯乙酰亚胺酯可与C=N键发生分子内共轭,提升分子内电荷转移的强度,这是叔丁基三氯乙酰亚胺酯与其他叔丁基化合物的重要区别,在增强了叔丁基三氯乙酰亚胺酯性能的同时,也拓宽了其应用范围[2]。
图1 叔丁基三氯乙酰亚胺酯的结构式。
合成
图2 叔丁基三氯乙酰亚胺酯的合成路线[3]。
在氮气气氛下向2L三颈干燥反应器中加入3mol%(10.2g,103mmol)叔丁醇钠和1.0当量叔丁醇(330.5mL,3.42mol)。在Tint=50至60°C下加热该批次,直到大部分固体溶解(约1至2小时)。向批次中加入氟苯(300mL)。将该批料冷却至Tint=<-5°C(-10至-5°C),并向该批料中加入1.0当量三氯乙腈(350 mL,3.42 mol)。添加是放热的,因此控制添加以保持Tint=<-5°C。将批次温度升高至Tint=15至20°C,并加入庚烷(700 mL)。将该批料在Tint=15至20°C下搅拌不少于1小时。该批料通过短硅藻土(硅藻土545)塞,产生1.256 Kg的12b。具有内标的质子NMR显示54.6重量%的12b、27.8重量%的庚烷和16.1重量%的叔丁基三氯乙酰亚胺酯。收率92%。合成路线如图2所示。
图3 叔丁基三氯乙酰亚胺酯的合成路线[4-5]。
方法一:2,2,2-三氯代乙酸叔丁酯(TBTA):在惰性气氛(N2)下,将叔丁醇钾(6.10 g,50.0 mmol)在叔丁醇(100 mL)和无水乙醚(100 mL)中的溶液缓慢加入在冰浴中冷却的三氯乙腈(72.20 g,0.5 mmol)的无水乙醚(100mL)搅拌溶液中。移除冷却浴并继续搅拌1小时。随后,将混合物加热回流1小时。冷却至环境温度后,蒸发挥发物,并用正戊烷(40mL)稀释残余油。过滤除去沉淀的固体副产物,浓缩滤液。纯TBTA(74.2g,68%)通过减压蒸馏(在18-20mm Hg下,沸点72-75℃)获得,为无色液体叔丁基三氯乙酰亚胺酯,在冰箱中固化并具有特征性气味。合成路线如图3所示。
方法二:将叔丁醇钾(1M叔丁醇溶液)69 mL(0.069摩尔)溶解在69 mL乙醚中。在30分钟内将该溶液滴加到0℃的冷三氯乙腈溶液100 g(0.69摩尔)69 mL乙醚溶液中。使混合物在1小时内升温至室温,然后加热回流再搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在减压下蒸发,得到油。将油溶于140mL己烷中,过滤除去钾盐。滤液在减压下蒸发,残余物真空蒸馏。收集在2.4 mm Hg和40°C下蒸馏的馏分。得到标题化合物叔丁基三氯乙酰亚胺酯,产率为105g,69%。1H NMR(300MHz CDCl3)δ(ppm):1.58,(s,9H),8.21(br,s,1H)。13C(75.45 MHz,CDCl3)δ(ppm):27.23、83.86、92.78、160.33。合成路线如图3所示。
用途
叔丁基三氯乙酰亚胺酯已被证实具有抗肿瘤、抗菌等生物活性,这是由于叔丁基三氯乙酰亚胺酯在生化反应中起到转氨基作用,而碳氮双键正是该类化合物可以起到抑菌活性的有效基团。此外,含有多个N、O、S 等原子的叔丁基三氯乙酰亚胺酯衍生物表现出更优异的抑菌活性[6]。
毒性
叔丁基三氯乙酰亚胺酯对斑马鱼胚胎的24 h LD50、48 h LD50、72 h LD50、96 h LD50 分别为 2.9267 mg/L、2.7577 mg/L、2.2816 mg/L 和 1.9638 mg/L;48 h ED50、72 h ED50、96 h ED50 分别为 2.4603 mg/L、1.6552 mg/L和1.5941 mg/L;48、72 和 96 h 致畸指数分别为 1.1209、1.3784和1.2319。叔丁基三氯乙酰亚胺酯可使斑马鱼胚胎发生胚胎自溶、卵凝结、卵黄囊水肿、心胞水肿、黑色素未发育或极少发育、脊柱弯曲和血液不流动等畸形或死亡现象,主要发生在受叔丁基三氯乙酰亚胺酯胁迫48 h之后。并缩短斑马鱼胚胎的孵化时间,增加斑马鱼胚胎的畸形率和死亡率,影响其生长发育[7-8]。
参考文献
[1] D.C. Beck, W. Dinkins, Chemical sequestration of wellbore fluids in electric submersible pump systems, Halliburton Energy Services, Inc., USA . 2022, p. 11pp.; Chemical Indexing Equivalent to 177:207713 (WO).
[2] M. Chang, Z. Xu, H. Xue, C. Wang, Q. Fang, Y. Peng, Leucine-enkephalin (Leu-enkephalin) analogue and preparation method and application thereof in preparing analgesics, Lanzhou University, Peop. Rep. China . 2022, p. 20pp.
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[6] P. Comba, P. Cieslik, M. Kubeil, H. Stephan, Bispidine derivatives and the use thereof, Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf e.V., Germany; Universitaet Heidelberg . 2022, p. 62pp.
[7] F. Cai, H. Yin, K. Yu, Z. Wang, Z. Luo, PSMA targeted inhibitor and radionuclide-labeled PSMA targeted inhibitor, and preparation method and application thereof in preparation of PSMA-targeted tumor imaging agents or therapeutic drugs for prostate cancer, Nanjing Jiangyuan Andi Kezheng Electronics Research and Development Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 15pp.
[8] H. Damerow, B. Wangler, R. Schirrmacher, G. Fricker, C. Wangler, Synthesis of a Bifunctional Cross-Bridged Chelating Agent, Peptide Conjugation, and Comparison of 68Ga Labeling and Complex Stability Characteristics with Established Chelators, ChemMedChem (2022) Ahead of Print.
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