6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成和作用

简介

6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物是一类氢原子被氮杂双环完全取代的化合物。目前具有商业价值的是碳数在6-12的烷烃类，其中8碳含量最为重要，其相应的产品具有极高的表面活性，是生产含氟表面活性剂、织物整理剂和其他精细化学品的关键中间体[1]。

图1 6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的结构式。

合成

图2 6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成路线[2]。

步骤1：加入560（4摩尔）克Caronic酸酐和280克尿素（4.6摩尔）。将内容物在160-170°C下加热至反应完成。将反应物料置于55℃，加入1125 ml MDC，继续搅拌15-20分钟，然后加入560 ml水，继续搅拌。分离MDC层并用硫酸钠干燥。蒸馏出MDC，通过甲苯汽提除去残余的MDC。在减压下蒸馏出甲苯。在5小时内将反应混合物冷却至0至10℃，直至产物结晶。过滤收集晶体，洗涤并干燥，得到化合物II，白色结晶粉末。

步骤2：6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：在-30至-20°C下，向充分搅拌的式II 6，6-二甲-3-氮杂二环[3.1.0]环己烷-2，4-二酮（R1为氢，（2.0 g，14.38 mmol）在干燥TI-IF（20.0 mL）中的悬浮液中加入硼氢化钠（1.64 g，43.16 mmol）。BF3.体积。然后在相同温度下缓慢加入Et2O（43.16mmol）。然后在40至50℃的温度下搅拌反应混合物7-8小时。然后蒸出THF，然后汽提甲苯以除去THF。冷却反应物质，用甲醇（5.0 mL）猝灭未反应的NaBH4，用水（100 mL）稀释，并用甲苯（3 x 25 mL）萃取。用水洗涤合并的甲苯层并用无水硫酸钠干燥。在保持温度低于55℃的减压下除去溶剂，得到6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，GC纯度为96%。无色液体，产率1.3 g。合成路线如图2所示。

图3 6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成路线[3]。

将LiAlH4的THF溶液（500mL，2.4M，1.2mol，1.67当量）装入装有N2入口的三颈烧瓶中。在用氮气吹扫的同时，将烧瓶内容物加热至40°C。将100g III（0.72mol，1当量）和400mL THF添加到第二个烧瓶中，并搅拌直到形成澄清溶液。然后在约0.5至1小时的时间内，将第二个三颈烧瓶中含有III的溶液添加到个三颈瓶中含有LiAlH4的反应混合物中，同时使温度升至约70°C（回流）。用100mL THF冲洗第二个烧瓶，将其加入到反应混合物中以确保III的完全转移。溶液加入完成后，将反应混合物保持在回流温度并搅拌直到反应完成（约3小时）。向装有氮气入口的三颈烧瓶中加入674g酒石酸钾钠四水合物（2.39摩尔，3.32当量）和191 g氢氧化钠（4.78摩尔，6.64当量）、800 mL H2O和300 mL TBME。将混合物在15至25°C之间搅拌约1小时，或直到所有固体溶解。在约10至20分钟内通过套管将反应混合物转移到双相骤冷混合物中。用30mL TBME冲洗反应烧瓶，该TBME也通过套管转移到骤冷烧瓶中。将双相混合物再搅拌15至30分钟，并在40°C下分离各层。水层用100mL TBME萃取两次。将合并的有机层分馏，得到无色液体6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（64.5g，88%）。1H核磁共振（CDCl3，400 MHz）：δ3.07（m，2H），2.89（d，2H，J=11.6 Hz），1.56（br s，1H），1.25（m，3H），1.00（s，3H，0.98（s，3H）。合成路线如图3所示。

作用

6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷也用于多种有机中间体的合成，如用于合成多种有机颜料的中间体；6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷也作为蚀刻玻璃表面时溶解液的来源；其在某些情况下也是红外线光谱方面的合适的溶剂。

参考文献

[1] T. Ogawa, N. Chomei, K. Masuda, S. Tanaka, Preparation of isoxazole and isothiazole derivative as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, Shionogi & Co., Ltd., Japan . 2007, p. 289pp.

[2] T. Jin, L. Xu, P. Wang, X. Hu, R. Zhang, Z. Wu, W. Du, W. Kan, K. Li, C. Wang, Y. Zhou, J. Li, T. Liu, Discovery and Development of a Potent, Selective, and Orally Bioavailable CHK1 Inhibitor Candidate: 5-((4-((3-Amino-3-methylbutyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)picolinonitrile, J. Med. Chem. 64(20) (2021) 15069-15090.

[3] J. He, Z. Ding, X. Ren, T. Fan, W. Li, S. Ye, Preparation of 1-methyl-4-(4-piperidyl)piperazine trihydrochloride, Zhe Jiang Chemsyn Pharm Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 8pp.