2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯的制备和作用

简介

由于三甲基基团的特殊结构，可以使有机物2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯具有很强的极性、高稳定性和亲油性质，因此2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯长被作为医药、农药、染料合成的中间体[1]。2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯作为基础有机中间体，国内自80年代初就更强的活性，倍受国内外关注，目前系列化的三甲基苯系列衍生物开始研究与开发，目前国内有10余家生产企业。苯产品成为一组重要的有机中间体，品种系列化。尤其是以2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯为原料，在催化剂能优异化、功能高效化，已经成为国内有机中间体领存在下，经侧链光氯化，得到大量的衍生物。至此，2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯成为多个领域的研究与开发的热点[2]。

图1 2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯的结构式。

合成

图2 2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯的合成路线[3]。

步骤1：在0℃下，向乙酰氢肟酸乙酯（3.50克，33.9毫摩尔）在9.1毫升DMF和三乙胺（4.69毫升，33.6毫摩尔，1当量）中的溶液中滴加均三甲苯磺酰氯（7.42克，33.8毫摩尔，2当量）。均三甲苯磺酸三乙胺盐形成白色沉淀。在冰水中搅拌20分钟后。该混合物用乙醚萃取三次。合并有机相并依次用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。在干燥有机相之后，在减压下蒸发溶剂得到白色固体（9.23g），其在不纯化的情况下用于下一步骤。

步骤2：在0℃下，将O-（间甲苯磺酰）乙酰羟肟酸乙酯167溶解于9 mL二恶烷中。加入70%的高氯酸溶液（3.10毫升，35.9毫摩尔）并使其反应10分钟。将反应混合物倒入70毫升冰水中以沉淀MSH。过滤后，用冷水快速洗涤固体三次，用冷戊烷快速洗涤三次，得到2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯（123）（6.58g）。它可以在-30℃的温度下快速转移并储存在冰箱中，以避免在室温下降解和爆炸。合成路线如图2所示。

图3 2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯的合成路线[4]。

步骤1：在冰冷却下，将均三甲苯磺酰氯（4.59g，21mmol）分批加入到N-羟基乙酸乙酯（2.2g，21mol）和三乙胺（3cm**3.21mmol）在无水N，N-二甲基甲酰胺（6cm**3）中的溶液中。在此温度下0.5小时后，将混合物倒入冰/水中。收集白色沉淀物并用60-80℃的石油醚重结晶，分离出标题化合物（3.155g，53%）。

步骤2：将乙基-O-（均三甲苯磺酸基）乙酰氢肟酸乙酯（3.15g，11mmol）溶于二恶烷（2.1cm**3）中，并在搅拌下冷却至0℃。以保持温度低于10℃的速度向其中滴加70%高氯酸（1cm**3）。将所得混合物加入冰/水（150 cm**3）中，过滤出粗MSH，用蒸馏水（5 x 20 cm**）充分洗涤，并溶于乙醚（15 cm**3。乙醚溶液用水（13cm**3）洗涤，用无水碳酸钾（2g）处理30秒并过滤。将乙醚溶液倒入冷戊烷（150cm**3）中，使MSH沉淀为小晶体（0.89g，40%），收集并真空干燥得到2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯。合成路线如图3所示。

作用

随着科学的进步，许多2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯的新用途被发现，尤其是许多新型的医药、农药以此为原料[5]。因此国内外需求量逐年上升，由于其分子中含S等原子，因此合成出农药与医药具有更高的活性，表现出许多特殊的性能，因此成为国际市场上的紧俏产品[6]。而且这些产品多以2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯为原料。国内原料合成技术简单成熟，因此国内有原料优势的企业，生产出优质的基础原料2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯同时，应培养和发展好精细化工产品树，开发生产系列化甲基苯产品，做到产品系列化、精细化、设备通用化，以获取更大经济效益[7]。同时加大下游产品的开发。

参考文献

[1] A. Kitowski, E. Jimenez-Moreno, M. Salvado, J. Mestre, S. Castillon, G. Jimenez-Oses, O. Boutureira, G.J.L. Bernardes, Oxidative Activation of C-S Bonds with an Electropositive Nitrogen Promoter Enables Orthogonal Glycosylation of Alkyl over Phenyl Thioglycosides, Org. Lett. 19(19) (2017) 5490-5493.

[2] J.-L. Pan, P. Xie, C. Chen, Y. Hao, C. Liu, H.-Y. Bai, J. Ding, L.-R. Wang, Y. Xia, S.-Y. Zhang, Rhodium(III)-Catalyzed Redox-Neutral Cascade [3 + 2] Annulation of N-Phenoxyacetamides with Propiolates via C-H Functionalization/Isomerization/Lactonization, Org. Lett. 20(22) (2018) 7131-7136.

[3] K.K.A. Le, H. Nguyen, O. Daugulis, 1-Aminopyridinium Ylides as Monodentate Directing Groups for sp3 C-H Bond Functionalization, J. Am. Chem. Soc. 141(37) (2019) 14728-14735.

[4] Y. Haga, N. Suda, Y. Mukoyama, H. Ito, Y. Horai, Pyridone derivative having BET protein inhibitory effect, and use thereof, Maruho Co., Ltd., Japan . 2020, p. 274pp.

[5] J.E.G. Guillemont, M.M.S. Motte, S.F.W. Weidner, E.A. Lanckacker, G.M.J. Lammens, D.A. Lamprecht, 4-Quinolinones as antibacterial compounds and their preparation, Janssen Sciences Ireland Unlimited Company, Ire. . 2021, p. 184pp.

[6] W. Lu, X. Li, Preparation of dithiocarbamate stapled peptides for treatment of cancer, University of Maryland, Baltimore, USA . 2022, p. 83pp.

[7] Y. Hage, N. Suda, Y. Mukoyama, H. Ito, Y. Horai, Pyridone derivative having BET protein inhibitory effect, and use thereof, Maruho Co., Ltd., Japan . 2022, p. 165pp.