(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷的制备和用途

简介

结构决定性质，手性(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷结构由于其本身携带酰胺基及手性源，因此该类化合物既能发生酰亚胺的经典反应，如与酰卤反应进行不对称诱导反应，也如卤代后作为卤源对不同种类底物进行卤化等，也能以手性辅基的特性来进行手性不对称诱导反应[1]。鉴于(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷在有机合成中占有的重要意义及广泛应用前景，探究合成新型的一类新型氨基吡咯烷类衍生物具有开拓性意义。

图1 (R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷的结构式。

合成

图2 (R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷的合成路线[2]。

（R）-将吡咯烷醇（43.56 g，0.5 mol）溶解在干燥的CH2Cl2（1 L）中，并用冰浴冷却至0°C。向溶液中加入Et3N（139.4 mL，1.0 mol），然后滴加（Boc）2O（130.95 g，0.6 mol）的CH2Cl2（160 mL），并在0°C下搅拌2h。向Boc保护的反应混合物中加入更多的Et3N（139.4mL，1.0mol），然后滴加MsCl（42.74mL，0.55mol）。在0°C下2小时后，用H2O（500 mL）处理10分钟，分离并用CH2Cl2（300 mL x 2）萃取水相。合并的有机层用盐水（500mL）洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到N-Boc保护的甲磺酸酯20，为油状产物（123g，93%）。向甲磺酸钠20（19.8 g，74.7 mmol）在DMF（250 mL）中的溶液中加入NaN3（7.28 g，112 mmol），并在95°C下老化20 h。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，用H2O（200 mL）处理并用CH2Cl2（100 mL x 3）萃取。合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到所需的叠氮化物21（14.4g，90%）。用冰浴冷却叠氮化物21（14.4g，68.1mmol）和H2O（7.4mL，0.41mmol）在THF（200mL）中的溶液，然后将PPh3（35.73g，136.2mmol）作为固体小部分加入混合物中。加入后，将反应混合物缓慢升温至室温，然后浸入预热至50°C的油浴中。5小时后，将混合物真空浓缩，用H2O（100 mL）和CH2Cl2（100 mL）处理，然后用1N HCl酸化至pH 2。用DCM（100 mL x 3）洗涤混合物，然后用6 N NaOH处理水相至pH 10。用CH2Cl2萃取（100 mL×3）后，合并有机层并用盐水（100 mL）洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩直接得到(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷（12.16g，96%）。1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ3.58-3.31（m，4H），3.07-2.97（m，1H），2.07-1.99（m，3H），1.68-1.60（m，2H），1.45（s，9H）。合成路线如图2所示。

图3 (R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷的合成路线[3]。

向5℃下搅拌的（R）-3-氨基吡咯烷（1.2 g，11.61 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中加入1N HCl（11.6 mL，11.61 mol），然后加入二碳酸二叔丁酯（2.79 g，12.78 mmol）的MeOH（10mL）。两小时后，真空浓缩。向残余物中加入1N HCl（2.32mL），并用二氯甲烷（10mL）洗涤含水混合物。加入碳酸钾（1.93g，13.96mmol）使水层碱化，然后用二氯甲烷（30mL×2）萃取。将合并的提取物真空浓缩，得到无色油状的(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷（1.91g，88%）。1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δppm 3.36-3.45（1H，m），3.27-3.36（2H，m）。合成路线如图3所示。

用途

在有机合成中，Wohi-ziegler 反应是最为常见的溴代丁二酰亚胺(NBS)试剂的传统应用，也就是烯丙位氢、苄位氢以及羰基α-位氢的溴代。具有α、β不饱和双键的五元环状结构的(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷及其衍生物是一类用途十分广泛的单体，其性质和环烯烃衍生物相类似，因此其进行聚合反应生成的均聚产物和共聚产物耐热塑性较好，可作为优良的高分子耐热改性剂得到广泛应用，用于各种热塑性树脂的相容反应，无毒副作用[4-5]。又如(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷属于强亲二烯体，为提高其聚合物的耐热性，可以将其嵌入高分子链中增加链的内旋阻力。另一个经典应用是由(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷单体合成聚酰亚胺，这类新型热稳性聚合物在微电子行业、航空航天和汽车制造工业等领域得到了广泛应用[6]。

参考文献

[1] T. Sakamoto, H. Kazuno, T. Sugimoto, H. Kondo, T. Yamamoto, Indazole compound or its salt having KRAS G12C-specific inhibitory effect, and use thereof, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Japan . 2020, p. 268pp.

[2] Z. Wang, Preparation method of ceftobiprole ester intermediate (R)-1-Boc-3-aminopyrrolidine with high purity, Shanxi Qianxiu Pharmaceuticals Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2020, p. 13pp.

[3] H.C. Yoon, K.M. An, M.J. Lee, J.H. Lee, J.-G. Kim, A.R. Im, W.J. Jeon, J.A. Jeong, J. Heo, C. Hong, K. Kim, J.-E. Park, T.-I. Sohn, C. Oh, D.H. Hong, S.W. Kwon, J.H. Kim, J.E. Shin, Y. Yoo, M.W. Chang, E.H. Jang, I.-G. Je, J.H. Choi, G. Kim, Y. Jun, Preparation of benzimidazole-6-carboxylic acid derivatives as GLP-1 receptor agonists, Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd., S. Korea . 2021, p. 102pp.

[4] T. Abe, Y. Nakatsuru, H. Sootome, Anticancer combination therapy with N-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1H-indazol-3-yl)amino)methyl)-1H-imidazole-5-carboxamide inhibitor of KRAS-G12C, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Japan; Astex Therapeutics Ltd. . 2021, p. 249pp.

[5] Q. Jiao, T. Zhang, W. Gao, Q. Deng, X. Wang, Z. Tian, Z. Cheng, C. Sun, W. Bao, (R)-selective transaminase and use, Ekolai Biotechnology Shanghai Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 21pp.

[6] X. Zhang, F. Xiong, S. Dai, T. Fan, Q. Shi, C. Ling, L. Wei, Green preparation of key intermediate of BTK kinase inhibitor, Shanghai Zaiqi Bio-Tech Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 8pp.