2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成和毒性

简介

2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶是一种有着独特的抑癌机制的抗代谢药，近年来2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶应用的研究进展迅速。2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶广泛应用于多种癌症的治疗，取得了显著的疗效，在单独用药，联合其他药物及其化学结构的修饰等方面均有研究，并受到了人们高度重视[1]。

图1 2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的结构式。

合成

图2 2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成路线[2-4]。

方法一：5-三氟甲基尿嘧啶（48.0克，267毫摩尔）悬浮在210毫升氯氧化磷（POCl3）中，同时排除水分。将二乙酰胺（47.7 g，320 mmol）缓慢滴加到该悬浮液中，使温度保持在25°C至30°C之间。添加结束后，将混合物在水浴中再搅拌5-10分钟，并将混合物加热5-6小时，在80-90°C下排除水分。通过搅拌到约1200 g与冰水混合的硫酸中破坏过量的POCl3，立即用500mL乙醚或叔丁醇萃取水相3次-丁基甲醚。将合并的乙醚提取物用300mL与冰水（约0.1M）混合的硫酸和冷盐水洗涤2次，并立即用硫酸钠干燥。过滤掉干燥剂，真空除去溶剂。残余物在真空（10mmol）下通过短柱（20厘米）（塔顶温度：65-70°C）蒸馏，得到无色液体，装瓶并在氩气下储存得到2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶。（以cHex:EA=3:1表示）TLC：Rf=0.83。合成路线如图2所示。

方法二：在高压釜中加入133.2克（0.5摩尔）2，4-二氯-5-三氯嘧啶并冷却至0℃。在10巴氮气压力下缓慢加入170.7g（8.5摩尔）无水HF。将反应混合物加热至150°C，并在21巴压力下在150°C下继续反应4小时。然后将反应混合物冷却至10°C，减压蒸馏过量HF。然后，将HCl加压至35巴，并将反应加热至165°C。将反应混合物搅拌至少3小时，直到压力恒定。减压蒸馏粗产物，得到74.1克（0.34摩尔，68%）2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶。合成路线如图2所示。

方法三：将5-三氟甲基尿嘧啶（250克，1.39摩尔）和三氯氧磷（655毫升，6.94摩尔，5当量）装入配备有顶部搅拌器、回流冷凝器、加料漏斗和内部热电偶的3升四颈烧瓶中。将浓缩磷酸（85重量%，9.5毫升，0.1当量）一份加入到浆料中，使内容物保持在氮气气氛下，从而产生适度的放热。然后在15分钟内滴加二异丙基乙胺（245 mL，1.39 mol，1当量），其速度应使反应的内部温度在加入结束时达到85-90℃。加入胺结束时，反应混合物为均匀的浅橙色溶液。开始加热，将橙色溶液在100℃下保持20小时，此时反应混合物的HPLC分析表明原料已消耗。除去外部加热，将烧瓶内容物冷却至40°C，然后将其滴加到3NHCl（5 L，10当量）和乙醚（2 L）的冷却混合物中，使骤冷罐的温度保持在10至15°C之间。分离各层，用乙醚（1 L）萃取水层一次。合并合并的有机层，用水洗涤直到洗涤物为中性（5×1.5L洗涤物），用MgSO4干燥并浓缩以提供288g（95%产率）96%纯度的淡黄色橙色油2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶。（HPLC）。HPLC纯度：96%。该材料可通过蒸馏（沸点109°C，79 mmHg）进一步纯化。合成路线如图2所示。

用途

此外，将2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶键合在高分子材料上制成高分子前体药物，也是目前研究的一个重要方面，这类药物具备缓释长效、靶向性强及毒性低等优点。所存在的问题主要是非降解性的聚合体残留在体内，小分子药物浓度低[5]。已经应用于临床的前体药物作用机制都是在体内经过特定方式转化为2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶，并取得了较好的疗效，拥有很大的研究前景。

参考文献

[1] T. Pan, Y. Dan, D. Guo, J. Jiang, D. Ran, L. Zhang, B. Tian, J. Yuan, Y. Yu, Z. Gan, Discovery of 2,4-pyrimidinediamine derivatives as potent dual inhibitors of ALK and HDAC, Eur. J. Med. Chem. 224 (2021) 113672.

[2] Z. Tang, Y. Shen, H. Yuan, Preparation of 4-chloro-5-trifluoromethyl-2-mercaptomethylpyrimidine, Nanjing Aike Defu Science and Technology Development Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 6pp.

[3] L. Tong, P. Wang, X. Li, X. Dong, X. Hu, C. Wang, T. Liu, J. Li, Y. Zhou, Identification of 2-Aminopyrimidine Derivatives as FLT3 Kinase Inhibitors with High Selectivity over c-KIT, J. Med. Chem. 65(4) (2022) 3229-3248.

[4] D.J. Bearss, J.S.K. Kauwe, III, A.H.A. Mollard, Preparation of pyrimidine derivatives useful as LRRK2 kinase inhibitors, Halia Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 200pp.

[5] Y. Chen, Y. Shi, P. Wu, Q. Wen, H. Yang, M. Lv, C. Liu, K. Chen, Y. Wang, N. He, Preparation of HPK1 kinase inhibitors, Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 96pp.