3-胺基-1-金刚烷醇的合成和用途

简介

由于3-胺基-1-金刚烷醇的化学性质稳定，通常情况下不与强氧化性物质反应，但其分子中的氢原子易发生亲核或亲电子取代反应。另外，在一定条件下，3-胺基-1-金刚烷醇分子也会发生异构化、烷基化、氧化等类型的化学反应，使得3-胺基-1-金刚烷醇及其衍生物在医药、农药、汽车尾气处理、感光材料、功能性高分子材料、润滑油、催化剂、表面活性剂等诸多领域得以广泛的应用[1-2]。目前最为主要的应用在医药、汽车尾气处理、感光材料等领域，被誉为新一代精细化工原料[3]。

图1 3-胺基-1-金刚烷醇的结构式。

合成

图2 3-胺基-1-金刚烷醇的合成路线[4-5]。

方法一：在氩气下将0.1-0.3mmol催化剂、10mmol金刚烷（或其衍生物）、10mmol CBr4（BrCCl3或CCl4）和400-800mmol水装入不锈钢压力微反应器（V 17ml）或玻璃安瓿（V 20ml）中（平行运行的结果几乎相同）。密闭反应器（密封安瓿），将反应混合物在140-180℃下搅拌3-12小时。反应完成后，将反应器或安瓿冷却至室温，打开，将产物萃取至二氯甲烷（3×5 ml）中，蒸馏出溶剂，并在真空中蒸馏残余物或用己烷或乙醇结晶。产量是根据消耗的金刚烷计算得出的（。通过与真实样品和手册参考文献的比较，确认了化合物的结构为3-胺基-1-金刚烷醇。收率80%。熔点264-265°C（267°C[9]）。13C核磁共振波谱，δ，ppm：68.25（C1），45.71（C2），47.18（C3），46.10（C4，10），30.38（C5，7），36.81（C6），45.39（C8，9）。合成路线如图2所示。

方法二：在30分钟内，将21.0g（112.0mmol）1-金刚胺HCl（99%）小份加入到96%浓硫酸（210 mL；3943 mmol）和65%硝酸（21.0 mL；217.0 mmol）的快速搅拌、透明且无色的冰水冷却混合物中。加入金刚胺盐酸盐后，发生轻微起泡，反应轻微放热。将该起泡的黄色溶液在冰水温度下搅拌约2小时，然后在室温下搅拌30小时。然后将这种透明的淡黄色反应倒入约100克冰中，得到的溶液为清澈的绿蓝色。将溶液置于冰水浴中并搅拌30分钟。然后在45分钟内小部分加入约550g 89%纯KOH（8，74摩尔）。在添加过程中，反应是放热的；达到80°C并产生大量棕色NO2气体。加入结束时，反应物中充满白色固体（产物和盐）。然后将所得白色糊料倒入布氏漏斗/硅藻土垫上，并用1.2 L CH2Cl2洗涤。然后从水层中提取CH2Cl2层，并用Na2SO4干燥。然后过滤并浓缩溶液（旋转蒸发/泵）。得到白色固体3-胺基-1-金刚烷醇。合成路线如图2所示。

用途

3-胺基-1-金刚烷醇及其衍生物最早在日韩及欧美等国家产业化并得到广泛应用。3-胺基-1-金刚烷醇及其衍生物可以用于治疗帕金森综合症、老年痴呆症、降糖药等[6]，主要产品有盐酸3-胺基-1-金刚烷醇胺、金刚烷胺、金刚烷乙胺、美金刚等，随着3-胺基-1-金刚烷醇产能的增加，其在医药中的使用量将逐步加大。作为医药工业重要组成部分的原料药市场，近年来发展迅猛，目前我国已经成为全球大原料药生产国与出口国。尤其在治疗糖尿病方面，金刚烷系列产品是生产抗Ⅱ型糖尿病的重要起始原料，市场空间巨大。

此外，随着人类的发展，生态环境也在加剧恶化，环保问题已在在全球受到广受关注，世界各国政府越来越重视环境保护，不断出台各种环境保护政策及措施，加大环保投入。3-胺基-1-金刚烷醇衍生物盐酸金刚烷胺是合成新型汽车尾气处理装置SCR催化剂载体的重要物质。盐酸金刚烷胺还用于制作颗粒过滤器中的核心物质-高分子聚合物的主要原料之一[7-8]。因此，3-胺基-1-金刚烷醇系列产品作为其重要的前段原材料，市场需求也将持续扩大。

参考文献

[1] X. Peng, M. Zhang, J. Zhao, Y. Yan, Simple environment friendly synthesis process of vildagliptin as antidiabetic, Zhangjiagang Weisheng Biopharm Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2014, p. 7pp.; Chemical Indexing Equivalent to 163:331234 (WO).

[2] C.-m. Han, J. Yin, F.-y. Wang, W. Lei, M.-z. Xia, Q.-j. Zhu, Improved synthesis of vildagliptin, Jingxi Huagong 32(1) (2015) 69-72.

[3] X. Peng, M. Zhang, J. Zhao, Y. Yan, Simple environment friendly synthesis process of vildagliptin as antidiabetic, Zhang Jia Gang Vinsce Bio-Pharm Co., Ltd, Peop. Rep. China . 2015, p. 12pp.; Chemical Indexing Equivalent to 161:24048 (CN).

[4] W. Liu, H. Cao, R. Yu, X. Chen, Z. Li, Method for preparing vildagliptin by coupling (S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile with 3-amino-1-hydroxyadamantane, Tianjin Minxiang Biomedical Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2016, p. 7pp.

[5] Y. Hu, Y. Wang, F. Li, C. Ma, J. Wang, Design and expeditious synthesis of organosilanes as potent antivirals targeting multidrug-resistant influenza A viruses, Eur. J. Med. Chem. 135 (2017) 70-76.

[6] B. Yin, J. Mao, H. Xu, M. Qiao, Q. Liang, Preparation of vildagliptin related substances, Zhuhai United Laboratories Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 12pp.

[7] T. Du, C. Tang, R. Qiao, L. Xu, M. Yuan, X. Xia, P. Lin, C. Yi, Method for preparing vildagliptin, Yantai Valiant Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2020, p. 10pp.

[8] M. Wei, D. Liang, X. Cao, W. Luo, G. Ma, Z. Liu, L. Li, A Broad-Spectrum Catalytic Amidation of Sulfonyl Fluorides and Fluorosulfates, Angew. Chem., Int. Ed. 60(13) (2021) 7397-7404.