氟雷拉纳的合成

异唑啉类杀虫剂类化合物具有杀虫谱广、作用位点独特、无交叉抗性等特点受到业内广泛的关注。目前已有包括阿福拉纳（Afoxolaner）、沙罗拉纳（Sarolaner）、洛替拉纳（Lotilaner）、异唑虫酰胺（Isocycloseram）、氟唑酰胺（Fluxametamide）和氟雷拉纳（Fluralaner）等多个品种商品化。其中，氟雷拉纳是由日本日产化学工业株式会社研发的异唑啉类杀虫剂，对鳞翅目、双翅目、半翅目、蜱螨目等害虫具有良好的杀虫效果。

氟雷拉纳的合成

氟雷拉纳的合成主要由中间体4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酸（中间体Ⅰ）和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺（中间体Ⅱ）反应得到。

其中，中间体Ⅰ主要有以下2种合成路线

路线一：以4-溴-3-甲基苯甲酸为原料，酯化后，经四氢铝锂还原得到4-溴-3-甲基苯甲醇，然后经二氧化锰氧化，盐酸羟胺成肟得4-溴-3-甲基苯甲醛肟；经次氯酸氯化得到4-溴-α-氯-3-甲基苯甲醛肟，然后与1,3-二氯-5-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯成环得到3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-三氟甲基异唑；在醋酸钯的催化下，继续与一氧化碳反应得到目的产物中间体Ⅰ，该路线原料1,3-二氯-5-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯不易得，且用到昂贵试剂四氢铝锂和醋酸钯，难于工业化。

路线二：以2-氟甲苯为起始原料，经乙酰化，氰基取代，水解得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸，然后在三乙胺的作用下，与3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮经缩合，脱水，环化得到中间体Ⅰ。该路线原料易得，价格便宜适用于工业化。

中间体Ⅱ也有2条合成路线：

路线一：三氟乙胺在碳酸钾的作用下与2-氯乙酰氯反应得到2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，然后在甲醇钠的作用下与邻苯二甲酰亚胺反应，最后与水合肼胺解得到目标产物中间体Ⅱ。该路线产生大量废固体1,4-酞嗪二酮，不易处理。

路线二：以甘氨酸为原料，在NaOH作用下，与二碳酸二叔丁酯反应生成2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，然后在N,N-羰基二咪唑和4-二甲胺吡啶的催化下，与三氟乙胺反应，然后充入氯化氢，得到中间体Ⅱ。

综上所述，采用2-氟甲苯为起始原料合成中间体Ⅰ；以甘氨酸为原料，制得中间体Ⅱ盐酸盐，最终2中间体经酰胺化合成目标产物氟雷拉纳。