R-3-甲基吗啉的合成

背景介绍

R-3-甲基吗啉（CAS号：74572-04-6）是一种重要的吗啉衍生物，是一种具有生物学和药理学功能的有机物分子。其分子式及分子量分别为C5H11NO、101.15，英文名为（R）-3-Methylmorphline。

由于吗啉是比哌啶弱的碱，这使得吗啉环具有独特的理化性质。另外，C取代的吗啉衍生物具有额外独特的分子构型、空间位阻和电子特性，从而使它们具有生物医药领域的应用潜力。目前，吗啉环在抗抑郁药瑞伯西汀、止吐阿瑞匹坦和农用化学杀菌剂芬普吡吗啉和三螟中皆有存在。R-3-甲基吗啉的治疗作用广泛，包括抗肿瘤、抗炎和抗抑郁活性、速激肽受体活性、NK-1拮抗剂活性、5-羟色胺激动剂活性、抗真菌和抗菌活性^[1]。

制备方法

虽然吗啉环是制药行业的热门结构，但市售的对映异构体纯取代吗啉的数量十分有限。这些化合物的既定合成路线通常涉及逐步合成富含对映体的β-氨基醇，其通常来源于天然存在的手性氨基酸或不对称方法，例如Sharpless氨基羟基化。另外，以氨基炔烃为原料，通过还原胺化反应得到取代产物^[1,2,3]。

以β-氨基醇为原料合成R-3-甲基吗啉^[2]

将（2R）-2-氨基丙醇与氯乙酰氯在四氢呋喃和水的溶剂混合物中以等摩尔比在-10 ℃下反应1小时，得到相应的手性无环酰胺，产率为90%。将粗产物无环手性酰胺与叔丁醇钾在异丙醇-二氯甲烷中在0 ℃下进行分子内环化反应2小时，得到所需的吗啉酮中间产品，再用氢化铝锂还原上述得到的吗啉酮，即可得到目标产物，产率为70%。

通过还原胺化反应合成R-3-甲基吗啉^[3]

使用最简单的氨基炔烃与Ti-酰胺酯催化剂混合，在110 ℃的反应温度下过夜，进行区域选择性加氢胺化反应得到所需的亚胺中间体及其烯胺异构体。用酸化的吗啉水洗分离上述粗产物后，利用一锅法，向其加入氯化钌和三乙胺的甲酸溶液，搅拌过夜。反应混合物经碱处理后用乙酸乙酯萃取，得到目标产物，收率约为65%.

参考文献

[1] [国际专利，国际发明授权] WO2014016849A2 NOVEL TRIAZINE COMPOUNDS.

[2]  Huimin Z, Andrey B, Yingyin L, et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of Substituted Morpholines and Piperazines, Angew, 2012, 51(49), 12219-12223.

[3]  Sundeep D, Amit S, Bilash K, et al. A concise and efficient synthesis of substituted morpholines, Synthesis, 2015, 47(05),712-720.