盐酸右美托咪定的药理作用

背景及概述^[1][2]

盐酸右美托咪定是一种相对选择性α2受体激动药，有镇静、抗焦虑、催眠、镇痛和交感神经阻滞作用。盐酸右美托咪定在1999 年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于成人重症监护病房(ICU)机械通气患者短期镇静。目前，美国和欧洲国家已开始将盐酸右美托咪定使用到ICU以外科室，包括神经外科、儿科、心血管外科纤维支气管镜和治疗肥胖手术等。目前此药已在我国临床使用，盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。盐酸右美托咪定是通过拆分其消旋体右美托咪定获得的，因此，如何获得消旋的美托咪定是获得最终产物的关键步骤。目前，获得消旋美托咪定的主流生产工艺是以1-（2，3-二甲苯）乙醇为起始原料，经氯代（常用氯化亚砜）得到1-（1-氯乙基）-2，3-二甲苯，其和N-三甲基硅咪唑，在TiCl4/CH2Cl2反应体系中反应得到美托咪定。

制剂规格与pH 值 ^[3]

注射液：每支2mL，100μg/mL。pH：4.5～7.0。

应用 ^[3]

用于止痛、镇静，便于手术与机械通气。其心动过缓发生率较高，镇静过强较多出现，影响其广泛使用。

药理作用^[4]

盐酸右美托咪定对α2受体呈高特异性结合(α2：α1 =1 600：1)，高于可乐定(α2：α1 =200：1)。位于突触后膜的α2肾上腺素能受体在外围血管产生血管收缩，而突触前α2受体可抑制去甲肾上腺素释放，综合效应则削弱对血管收缩。整体上中枢神经系统和脊髓的α2肾上腺素能受体激活而产生作用，这些α2肾上腺素能受体激活产生交感阻滞、镇静和镇痛效应。

1. 对中枢神经系统的作用　

1）镇静：作用于蓝斑核的α2受体激动产生镇静催眠作用，作用于脊髓和蓝斑核则产生镇痛作用。α2受体激动药通过内源性促睡眠途径发挥镇静效果。盐酸右美托咪定减少蓝斑核向视前核腹外侧部的投射活动，使结节乳头状体核释放γ-氨基丁酸和促生长激素神经肽增加，从而使皮质和皮质下层的投射系统释放组胺减少。α2激动药可通过L-型或P型钙离子通道抑制离子传导，通过电压-门控钙离子激活钾通道促进传导。自然睡眠(非快速动眼相)和盐酸右美托咪定诱发催眠的相似性推测出在失眠时可维持机体认知和免疫功能(如在ICU中)。盐酸右美托咪定血浆浓度达到10倍于正常镇静浓度时，可产生深度静脉麻醉效应。α2受体激动药有其优点，其作用可快速被α2肾上腺素能拮抗药(如阿替美唑)翻转。

2）镇痛：盐酸右美托咪定的镇痛作用比较复杂。通过鞘内注射或硬膜外注药，α2激动药确实有镇痛作用。在羊鞘内注射右美托咪定1 min内能降低血压。当右美托咪定进入硬膜外腔，可迅速扩散到脑脊液。硬膜外对血压的影响比鞘内注射的影响缓慢，硬膜外用药在5 ～ 20 min起效。镇痛作用的基本位点在脊髓。盐酸右美托咪定全身应用可减少麻醉药的需要量，手术后ICU中使用盐酸右美托咪定，与安慰药比较能减少50%的麻醉药的需要量。盐酸右美托咪定可适当减少冷刺激疼痛，其镇痛作用较瑞芬太尼弱。

3）中枢神经系统保护与其他中枢神经系统的影响：不完全性脑缺血-再灌注动物模型显示，盐酸右美托咪定减少脑组织坏死，改善神经功能。兔局灶性脑

缺血模型证实，使用盐酸右美托咪定可减少皮层神经元损伤。在单侧颈动脉结扎伴随全身性低血压大鼠模型发现，使用盐酸右美托咪定能减少儿茶酚胺血浆浓

度，减少神经病理学和组织病理学的损害。普遍认为，脑损伤时盐酸右美托咪定降低了脑儿茶酚胺流出，从而减少脑组织损伤，凋亡和抗细胞凋亡的蛋白质调节也参与脑保护，另外，脑损伤时兴奋性递质谷氨酸的减少也可起到一定脑保护作用。在脑垂体手术后，盐酸右美托咪定血浆靶控浓度600 ng· mL-1不增加腰椎的脑脊液压力。在狗实验中，吸入麻醉药和盐酸右美托咪定复合使用，脑血流量明显降低，但氧耗氧供能维持平衡。经脑多普勒测脑血流监测证实，增加盐酸右美托咪定浓度，平均动脉压(MAP)下降伴随动脉血二氧化碳分压(PaCO2 )上升。尽管盐酸右美托咪定使脑血流量显着减少，但在狗模型中没有导致脑缺血的证据。在脑血管外科手术中应用盐酸右美托咪定，没有对局部脑组织氧合不利的证据。

2. 对呼吸系统的影响　

盐酸右美托咪定产生明显镇静时，可减少分钟通气量，但对高碳酸血症的兴奋性可使分钟通气量得到维持，这也是正常生理睡眠的安全特性。在自主呼吸志愿者中注入盐酸右美托咪定，血浆浓度到15 ng· mL-1时，没有出现动脉血氧或pH的变化，最高血药浓度时PaCO2增加20%，而随血药浓度增呼吸频率相应增加，从14次· min-1增至25次· min-1 。瑞芬太尼和盐酸右美托咪定对呼吸影响的比较研究中，应用盐酸右美托咪定对高碳酸血症的通气反应性始终存在，PaCO2随盐酸右美托咪定用量增加而轻微增加，但到达一个平台期后就不再增加。此外盐酸右美托咪定能阻止组胺诱发的支气管痉挛。

3. 对心血管系统影响　

静脉快速输注盐酸右美托咪定使迷走神经张力增加，可引起低血压、心动过缓和窦性停搏。在年轻健康志愿者中，心动过缓、窦性停搏的发生率很高。心动过缓和低血压也与盐酸右美托咪定输注速度有关，处理方法则是减缓输注速度或停止用药、增加静脉输液速度、抬高下肢或使用血管活性药。由于盐酸右美托咪定有潜在性地增加迷走神经兴奋性导致的心动过缓，故遇上述情况必须对症处理。静脉使用抗胆碱能药(如格隆溴铵、阿托品)可改变迷走神经张力。在临床试验中格隆溴铵或阿托品治疗由盐酸右美托咪定诱发的心动过缓是有效的。静脉推注盐酸右美托咪定早期可引起周围血管收缩而致一过性高血压。一般不需要治疗，减少输注速度即可缓解。在心脏传导阻滞和心室功能异常的患者则要慎用。由于盐酸右美托咪定降低交感神经活性，在低血容量、糖尿病、慢性高血压和老年患者极易出现低血压和心动过缓。与血管扩张药或负性频率药同时使用时，盐酸右美托咪定药效作用增强，故应慎用。在动物模型中，在急性的短暂阻塞缺血，盐酸右美托咪定通过减少氧的消耗和非缺血区的冠状动脉血流再分配，对缺血性心脏病有益的作用。在冠状动脉缺血犬模型，盐酸右美托咪定降低了心率和儿茶酚胺相关的血浆乳酸浓度，也产生了在心内膜/心外膜血流比增长35%。这些特性说明它对心肌缺血有益。

药代动力学^[4]

静脉注射后，盐酸右美托咪定的药动学参数如下：有一个快速分布相，半衰期约6 min，终端消除半衰期约2 h，其稳态分布容积(VSS)约118 L，血浆消除速率约为39 L· h-1 。盐酸右美托咪定以0.2 ～0.7 μg· kg-1 · h-1速率静脉用药24 h呈线性药动学。盐酸右美托咪定蛋白结合率在男性和女性相似，正常健康男女受试者血浆中，蛋白结合率平均为94%。在肝损害受试者中盐酸右美托咪定与血浆蛋白结合率较健康人群明显下降。盐酸右美托咪定几乎完全被生物转化，生物转化包括直接葡萄糖醛酸化以及细胞色素P450介导的代谢。主要的代谢途径是直接N-葡糖醛酸化使其转化为无活性代谢产物。右美托咪定脂肪链的羟化而产生3-羟基美托咪定，接着葡萄糖醛酸化转化为3-羧基美托咪定，美托咪定的N甲基化产生3-羟基-N-甲基-美托咪定和右旋美托咪定-N-甲基邻葡糖苷酸。

质量守恒研究发现，静脉输注放射性盐酸右美托咪定9 d后，95%放射性物质在尿中找到，而4%在大便中发现，没有在尿中发现盐酸右美托咪定的原型物质。在24 h内约85%的放射性物质从尿中排除。分段分馏放射物证实N-葡糖醛酸化产物占累计总量的34%。此外，母体药物脂肪链羟基化，形成3-羟基美托咪定、葡糖醛酸-3-羟基美托咪定、3-羧基美托咪定一起约占尿中总剂量的14%。盐酸右美托咪定的N-甲基化形成3-羟基-N-甲基美托咪定、3-羧基-N-甲基美托咪定和N邻甲基葡糖苷酸美托咪定约占尿液总剂量的18%。约28%的尿中代谢物尚未确定。

用法用量 ^[3]

肌注作用持续2~3h，不适用于短小手术。静注30min 起效，作用持续4h。常用静注初始量1μg/kg，以0.9%氯化钠注射液将注射液稀释50倍，10min 内注入，然后静滴维持0.2～ 0.7μg/kg。术后镇痛每次可用0.4μg/kg，2h 内不超过5次。

适宜溶剂 ^[3]

静注：每支注射液2mL(200μg)用0.9%氯化钠注射液48mL 稀释为4μg/mL。静滴用药者，滴液不宜超过24h。

稳定性 ^[3]

可在室温下贮存，注射液澄明、无色，性质稳定。

不良反应 ^[3]

心血管不良反应常见，低血压发生率可达30%，房颤约有7%，亦可相反发生一过性高血压与窦性心动过缓。出现缺氧症状占6%。其他有头痛、头晕、疲乏、不安、恶心、口干等。

禁忌/慎用证^[3] 

对本品过敏者禁用。糖尿病、高血压、心律失常、血容量不足、肝肾功能不全者慎用。孕妇、哺乳期妇女慎用。老年患者应加强血压脉搏监测。

药物相互作用 ^[3]

与麻醉药、催眠镇静药使用可提高药效，注意适当减量。本品不能加在血液制品中或经同一输液管输注。

注意事项 ^[3]

使用本品应备有复苏器材。

制备^[2]

1）美托咪定的制备

向20L干燥玻璃反应釜中，依次加入三甲基硅咪唑1.86kg，二氯甲烷9.85L，搅拌10min，开始滴加四氯化钛2.52kg，控内温20～30℃，滴毕，继续搅拌30min，在该温度调节下继续滴加1.33kg1-（2，3-二甲基苯）乙醇，滴毕，继续搅拌反应18h，取样TLC检测或者HPLC检测。反应完成后将反应液加入到10L冰水中，搅拌20min，静置分层，分离水相和有机相，有机相弃去，水相以氢氧化钠调pH值至10，加入12L二氯甲烷萃取，分离出有机相，水相中再次加入4L二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状液体2.23kg，为美托咪定粗品，收率89.9%。

2）美托咪定的精制

向30L干燥玻璃反应釜中，依次加入美托咪定粗品2.23kg，无水乙醇22.3L和L-(+)酒石酸0.65kg，搅拌升温使固体物完全溶解，关闭加热，自然降温搅拌，析晶10h，过滤，收集固体，所得白色固体加入22.3L二氯甲烷和5.6L水中，搅拌，加入氢氧化钠，调节pH至pH值至10，搅拌15min，静置分层，分离有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状液体1.56kg，为美托咪定精制品，收率为70.0%，

3）右美托咪定的制备

向50L干燥玻璃反应釜中，依次加入加入美托咪定精制品1.56kg，无水乙醇31.8L和L-(+)酒石酸0.42kg，搅拌升温使固体物完全溶解，关闭加热，自然降温至室温，析晶10h，过滤，收集固体，所得白色固体加入31.8L二氯甲烷和10.6L水中，搅拌，加入氢氧化钠，调节pH至pH值至10，搅拌15min，静置分层，分离有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得0.47kg白色固体，为右美托咪定。

4）盐酸右美托咪定的制备

将0.47kg右美托咪定加入到9.4L二氯甲烷中，搅拌，使固体全部溶解，溶清后，开始滴加9N盐酸乙醇390ml，滴毕，搅拌10min，将反应液转移到50L反应釜中，开始滴加37.6L石油醚，有大量白色固体析出，滴毕，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得盐酸右美托咪定0.54kg，总收率18.4%。

主要参考资料

[1] CN201510650046.2 一种制备盐酸右美托咪定的方法

[2] CN201510667300.X 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法

[3]  452种注射剂安全应用与配伍

[4] 盐酸右美托咪定的药理作用与临床应用