ALPHA-律草烯的合成与用途

ALPHA-律草烯，英文名为α-Caryophyllene，常温常压下为无色至微黄油状液体。ALPHA-律草烯是开花植物啤酒花球果提取精油中的成分之一，具有特殊的香味。

溶解性

在常见的有机溶剂例如四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，二甲基亚砜等中溶解性好，也能溶于乙醚但是不溶于水。

合成方法

图1 ALPHA-律草烯的合成路线

步

在-35度的冷井中，将甲基磺酰氯( 8μL , 0.1 mmol)和三乙胺( 18μL , 0 . 12 mmol)慢慢地滴加到0.5 m L前体化合物醇( 4.5 mg )中，然后将得到的反应混合物在-35度环境下搅拌反应30分钟，然后再将反应混合物升至-20度并将该反应混合物这个温度下搅拌反应30分钟，通过TLC点板监测反应进度，等原料全部反应完全后，用10 m L蒸馏水处理反应液。然后往反应体系中加入乙醚( 2 × 20m L)萃取反应混合物两次，合并有机提取物。将有机提取物用无水MgSO4干燥，对有机提取物进行过滤除去硫酸镁干燥剂，将有机提取物真空浓缩即可得到相应的甲基磺酰酯中间体I。[1]

第二步

将上述制备的甲基磺酰酯中间体I溶于二氯甲烷( 1.0 mL )中，再往其中加入SiO2 ( 1.0 g)，然后将得到的反应混合物在室温下剧烈搅拌反应6小时，反应结束后用5 m L二氯甲烷稀释反应液，通过硅藻土短垫过滤反应混合物，收集滤液并将其在减压状态下浓缩，得到的粗品经硅胶( 100 %己烷作为洗脱剂)柱色谱分离纯化即可得到目标产物分子ALPHA-律草烯。[1]

有机合成转化

在有机合成转化中，ALPHA-律草烯中的不饱和双键可以在间氯过氧苯甲酸的作氧化用下生成相应的环氧化合物；此外烯丙位的碳氢键可以在二氧化硒的氧化作用下变成相应的醛类化合物。

图2 ALPHA-律草烯的应用转化

在-10°C的环境下，将部分间氯过氧苯甲酸(77 % , 590 mg , 2.59 mmol , 3.5当量)加入到律草烯( 151 mg , 0.74 mmol , 1当量)的氯仿( 10 m L )溶液中，得到的混合物在-10°C中搅拌反应10 h，反应结束后将反应体系转移到室温环境下继续反应5 h。反应结束后向混合物中加入己烷( 15 mL )，用H2O ( 3 × 20m L)、饱和碳酸氢钠溶液( 3 × 20m L)洗涤反应混合物，分离出有机层并用无水MgSO4干燥，过滤除去硫酸镁干燥剂，并将滤液在真空状态下蒸发至干，最后通过用石油醚重结晶提纯产物即可得到双键被环氧化的衍生物。[2]

图3 ALPHA-律草烯的应用转化

将二氧化硒( 363 mg , 3.27 mmol , 3当量)加入到律草烯( 224 mg , 1.09 mmol , 1当量)的t-BuOH溶液( 4 m L )中，所得到的反应溶液加热至回流搅拌反应一天。通过TLC点板监测反应进度，等原料全部反应完全后，反应结束后将反应混合物过滤，滤液在环己烷( 50 m L )和水( 100 m L )的混合液中进行萃取，分离出上层有机层，水层用环己烷( 4 × 50 m L )萃取。用60 mL盐水洗涤合并的有机相，并在无水MgSO4上干燥有机相，过滤除去干燥剂并将有机相蒸发至干，通过硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯为100/0~80/20)对残余物进行分离纯化即可得到烯丙位碳氢键被氧化的衍生物。[2]

医药用途

ALPHA-律草烯的药理研究发现具有抗炎功效，可有效防止导致感冒、肺炎等呼吸道疾病病毒侵入人体。ALPHA-律草烯是Tanacetum vulgare L. 精油的一种主要成分，具有抗炎作用 (IC50=15±2 μg/mL)，ALPHA-律草烯抑制 COX-2 和 iNOS 表达。[3]

体外研究

ALPHA-律草烯对人肺癌A549，结肠腺癌DLD-1，皮肤成纤维细胞WS1细胞系的细胞毒性分别为28±1，43±3和24±3μg/mL。

参考文献

[1]Hu, Tao and Corey, E. J. Organic Letters, 4(14), 2441-2443; 2002

[2] Zigon, Nicolas et al Angewandte Chemie, International Edition, 54(31), 9033-9037; 2015

[3] Coté H, et al. Medicines (Basel). 2017 May 25;4(2). p: E34