2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的合成及其应用

简介

2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮作为有机框架是近年发展起来的一类新型金属有机框架材料，其多孔性和结构多样性使其在各个应用领域都有所建树，如气体吸附与分离[1]。而且2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮为核碱基的一种更是赋予了金属有机框架材料良好的生物相容性，在医学领域有很好的应用前景[2]。

图1 2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的结构式。

合成

图2 2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的合成路线[3]。

步骤1：在配有氩气入口、磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中加入2-氨基-6-氧苄氧基嘌呤（1.66 g，6.87 mmol）和二甲基甲酰胺（20 mL）。向悬浮液中加入氢化锂（32.7mg，4.13mmol），将所得混合物搅拌1小时。向该溶液中加入17的溶液（2.13g在2mL二甲基甲酰胺中，6.25mmol）。将溶液加热至120-130℃1小时。用氢氧化钠（1N，20mL）淬灭所得溶液，并用乙酸乙酯（2x150mL）萃取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液（200mL）和盐水（100mL）洗涤，干燥（硫酸钠），真空浓缩，得到浅棕色固体。将该固体溶解在乙酸乙酯/DCM中并通过快速硅胶垫（用乙酸乙酯洗脱），得到3.1g标题化合物（85%），为淡黄色固体。再结晶（乙酸乙酯/己烷）得到2.81g中间体，产率约78%，为灰白色固体。[1S-（1α，2β，3α，5β）]-5-[2-氨基-6-（苯基甲氧基）-2-（苯基甲酰基）甲基]环戊烷甲醇（18，X=BnO），产率约78%

步骤2：在配有氩气入口的1升圆底烧瓶中，在磁力搅拌器中加入上述制备的中间体（2.6克，4.4毫摩尔）、原甲酸三甲酯（2.38毫升，21.8毫摩尔），对甲苯磺酸吡啶鎓（0.56克，2.22毫摩尔）和DCM（20毫升）。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。反应完成后，用碳酸氢钠溶液（50mL）猝灭反应混合物。所得混合物用乙酸乙酯（2 x 50 mL）萃取，合并的有机层用盐水（50 mL）洗涤，干燥（硫酸钠），真空浓缩，得到原甲酸酯中间体。在圆底烧瓶中用乙酸/乙酸酐（1.5mL/30mL）溶解粗产物。将溶液加热回流约5小时，然后冷却至室温。通过真空蒸馏除去乙酸/乙酸酐，得到中间体混合物（2.34g）。将上述中间混合物（2.2g，3.7mmol）溶于乙腈（60mL）和2N HCl（30mL）中，然后加热回流以完成反应。将混合物冷却至室温并通过加入三乙胺进行中和。将混合物直接真空浓缩以除去大部分乙腈。向所得固体残留物中加入乙醇，将悬浮液搅拌1小时。过滤收集固体，用乙醇冲洗，并在高真空下干燥，得到1.57g标题化合物2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，产率93%。合成路线如图2所示。

应用

除气体吸附与分离、催化、医用等领域外，2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮可作为温度传感器，具有响应快、精度高等优点，表现出高效的比率温度传感特性[4-6]。科研人员采用银离子对2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的进行框架转化，银离子对腺嘌连接物有强烈的亲和力，孔道中产生高浓度的银腺嘌呤簇，具有独特的蓝绿发光，为发光MOFs材料在照明和传感器领域的应用开辟了新的途径[7]。

参考文献

[1] H.S. Jung, D.Y. Jang, C.S. Moon, Process for the preparation of entecavir monohydrate, Dongbang FTL Co., Ltd., S. Korea . 2016, p. 17pp.

[2] H.S. Jung, D.Y. Jang, C.S. Moon, Process for the preparation of entecavir monohydrate, Dongbang FTL Co., Ltd., S. Korea . 2016, p. 18pp.

[3] J. Lee, G.-S. Park, J.H. Kim, J.E. Lee, C.H. Park, T.J. Choi, E.-J. Park, C.K. Kim, E.J. Lim, Y.-K. Chang, G.S. Lee, Intermediate and process for preparing entecavir using same, Hanmi Science Co., Ltd, S. Korea . 2013, p. No pp. given.

[4] P. Li, J. Yang, Crystalline entecavir and its medicinal preparation with stable crystal form and good dissolution rate, Beijing Kawin Technology Share-Holding Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2013, p. 17pp.

[5] S. Wang, X. Zhang, H. Gu, Y. Liu, X. Wang, L. Zhang, Y. Shen, Preparation method of entecavir-containing multivesicular liposome and its application in treatment of hepatitis B, Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2016, p. 10pp.

[6] X. Wang, H.-J. Xu, X.-D. Jia, Y.-T. Yang, X.-J. Zhang, Crystal structure and Hirshfeld surface analysis of the anhydrous form of the nucleoside analogue entecavir, Acta Crystallogr., Sect. C: Struct. Chem. 74(3) (2018) 381-385.

[7] S. Ying, Z. Chen, L. Liu, X. Zhang, T. Zhu, T. Wang, Preparation of entecavir pharmaceutical salts as hepatitis B drugs, Shanghai Bozhi Yanxin Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 13pp.