4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成及其应用

简介

随着生态环境以及空气污染日益严重，人们越来越重视低碳环保理念，我国也提出了可持续发展战略目标。随之4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶被应用到水处理领域中的需求越来越多，现阶段，4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶主要是作为絮凝剂与助凝剂使用[1]。因为4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶具有较高的絮凝性以及稳定性，所以被广泛应用到水处理以及污水处理当中[2]。而且4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶对自然生态环境以及空气产生的有害物质相对较少，符合当前社会发展的需求，符合可持续发展理念。

图1 4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的结构式。

合成

图2 4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成路线[3-4]。

方法一：向20 mL小瓶中加入1（97%，88 mg，0.5 mmol）、Et3N（0.070 mL，0.5 mmol）和THF（1 mL）。在N2气氛下，将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。向该溶液中滴加一水合肼（2p；0.026 mL，0.525 mmol）的THF（1 mL）溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物在CH2Cl2（6 mL）和H2O（10 mL）之间分配。分离各层，并用CH2Cl2（2×6 mL）萃取水层。将合并的有机层干燥（MgSO4）并真空浓缩得到标题化合物4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，产率：56mg（74%）；深黄色粉末。熔点156-158°C。1H NMR（500MHz，DMSO-d6）：δ=14.51（br s，1H），8.83（s，1H），8.45（d，J=0.95Hz，1H。13C NMR（126 MHz，CDCl3）：δ=155.4、155.1、154.7、133.8、113.5。合成路线如图2所示。

方法二：将别嘌呤醇6（2g，14.7mmol）添加到新蒸馏的POCl3（15mL）中。向该混合物中加入干燥DMF（3.4 mL），将溶液回流12小时。在室温下冷却后，将反应混合物倒入0℃的碳酸氢饱和水溶液中。用EtOAc（50mL）萃取水溶液。将有机相干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。得到黄色固体4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（1.72g，76%），在下一步骤中不用进一步纯化。1H NMR：δ8.32（s，1H，H-3），8.93（s，3H，H-6），12.23（br s，1H，NH，随D2O消失）。MS：m/z 154[m-H]-。合成路线如图2所示。

图3 4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成路线[5]。

4,6-二氯嘧啶-5-甲醛。在搅拌下，在10~20°C下将干燥DMF（1.3 L，16.5 mol）滴加到POCl3（4 L，42.9 mol）中。添加完成后，将浆料在室温下进一步搅拌5分钟。将嘧啶-4，6-二醇（1kg，8.9mol）缓慢添加到混合物中。将所得混合物加热至回流，搅拌3小时，然后在搅拌下缓慢倒入碎冰中。将反应混合物再搅拌5分钟，然后用EtOAc（3x3L）萃取。合并有机层并用饱和Na2CO3水溶液调节pH至8。用盐水洗涤后。然后将水合肼（11.5 mL，23.7 mmol）缓慢添加到4,6-二氯-嘧啶-5-甲醛（40.0 g，22.6 mmol）和三乙胺（30 mL，22 mmol）在1,4-二恶烷（600 mL）中的溶液中，冷却以保持内部温度低于20℃。添加完成后，将反应升温至室温。1小时后，过滤反应。真空除去溶剂，得到淡黄色固体的中间体4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（29g，83%）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ14.52（br.s，1H），8.83（s，1H），8.45（s，3H）。MS m/z 155[m+1]+。合成路线如图3所示。

应用

4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶在我国石油开采领域中的应用是最广泛的[6]，石油业是我国国民经济的重要支柱，关系着国家根本利益以及人们的根本利益。4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶主要是作为絮凝剂、稀释剂以及降滤失剂，在石油开采的酸化、钻井以及采油等工艺中被广泛使用[7]。这对于提高我国石油开采作业效率，提高石油利用率，减少资源浪费以及促进我国石油业可持续发展具有深远的现实意义。

注意事项

4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的特点就是温度高、压力高以及浓度高，其中最显著的特征就是高压与低压并存，二者相互贯通[8]。在实际操作中，经常由于工作人员疏忽或者人为操作失误导致中毒事件。我们都知道4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶具有一定的毒性与冷冻作用，给人们日常生活以及社会生产等多个方面带来便利的同时，也极大威胁着人们的人身安全，所以在使用过程中还需要多加注意。

参考文献

[1] K. Hunt, J. Zheng, S. Shen, Preparation of small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and uses thereof, Vanqua Bio, Inc., USA . 2022, p. 490pp.

[2] S. Jovanovic Stojanov, A. Kostic, M. Ljujic, E. Lupsic, S. Schenone, M. Pesic, J. Dinic, Autophagy Inhibition Enhances Anti-Glioblastoma Effects of Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Tyrosine Kinase Inhibitors, Life (Basel, Switz.) 12(10) (2022) 1503.

[3] Z. Ruzi, K. Bozorov, L. Nie, J. Zhao, H.A. Aisa, Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as potential anticancer agents: Synthesis, VEGFR-2 inhibition, and mechanisms of action, Biomed. Pharmacother. 156 (2022) 113948.

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[5] I.M. Salem, S.M. Mostafa, I. Salama, O.I. El-Sabbagh, W.A.H. Hegazy, T.S. Ibrahim, Design, synthesis and antitumor evaluation of novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidines incorporating different amino acid conjugates as potential DHFR inhibitors, J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 38(1) (2023) 203-215.

[6] S. Turner, E. Lefebvre, M. Decaris, Preparation of amino acid compounds as αvβ6 integrin inhibitors for treating fibrosis using expanded dosage regimens, Pliant Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 502pp.

[7] X. Yan, Y. Zhao, Q. Wang, A kind of covalent targeting arsenic inhibitor and its preparation method and application [Machine Translation], Xiamen University, Peop. Rep. China . 2022, p. 15pp.

[8] D.-X. Ying, J. Wang, X.-F. Li, W. Zhang, G.-W. Rao, Design, synthesis and biological characteristics of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as potential VEGFR-2 inhibitors, Future Med. Chem. 14(22) (2022) 1649-1662.