N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的合成及其应用

简介

N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸是构成人体内神经组织细胞的基本磷脂类物质之一，是大脑细胞信息传递，记忆和读取资料的重要营养元素[1]。研究表明，N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸具有预防阿尔茨海默氏病，改善大脑记忆，缓解人体负面情绪等多种生理功能。目前N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸相关营养补充剂已被广泛应用于各类食品、药品及保健品中。此外，N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业[2-3]。由于其具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中对N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的活性研究也是一个热点领域。

图1 N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的结构式。

合成

图2 N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的合成路线[4]。

在0°C下，将溶于无水DMF（4 mL）的N-Boc-D-Se（500 mg，2.43 mmol）缓慢添加至60%NaH（204 mg，5.1 mml，2.1当量）在无水DMF中的分散液中。在室温下搅拌混合物1小时并冷却至0°C。加入苄基溴（0.29 mL，416 mg，2.43 mml，1当量）。将混合物加热至室温并搅拌4小时。用饱和NH4Cl（1 mL）猝灭反应。将混合物在Et2O（20mL）和冰冷的0.1M HCl（10mL）之间分配。用Et2O（3×50 mL）萃取水相，并用（MgSO4）干燥。浓缩并通过柱色谱纯化（洗脱液0-100%EtOAc在己烷中，1%CH3CO2H）得到标题化合物N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸，纯度94.68%。合成路线如图2所示。

应用

人体衰老常伴随大脑神经结构和功能性神经元细胞膜的组成和含量改变，致使神经细胞膜流动性丧失，并伴随人体认知功能下降，记忆变差等特征[5]。目前，诸多研究证明N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸可有效改善或逆转因年龄或疾病导致的神经损伤。科研人员曾测试了N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的摄入对主观记忆障碍者记忆能力的改善情况[6]。试验治疗期间，每天为8名患有记忆障碍的老年人供给N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸软胶囊（300mg/d）6周后，结果发现受试者的单词回忆能力提高了42%，表明N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸对大脑记忆恢复有良好的促益效果[7]。

压力是个体对外部和内部挑战的反应，大脑对急性应激源的反应，表现为下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子，该因子触发垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，进而促进肾上腺皮质中皮质醇的释放。而大豆磷脂酸和N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的混合物对20名受试者进行社会压力测验，发现受试者口服此混合液（400mg/d）3周后，血液中血清促肾上腺素和皮质醇水平明显受到抑制，受试者身体紧张情绪明显得到缓解，且不影响心率变化[8]。

此外，工业上一般将N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸与一些功能性油脂和抗氧化剂混合做成油状再包封进壁材组成的胶囊中，以保健固体软胶囊方式应用，或为功能性原料加入老年人益智类保健奶粉中[9]。把N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸粉末与其他食品配料混合开发一些如益智类压片糖果、巧克力等休闲类食品，但对N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的保质期和稳定性并未做深入探究，存在其应用受限和应用过程影响产品质量稳定等问题。针对这些问题，有人认为N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸粉末在食品应用过程中与其它营养成分混合后，存在体系不均、悬浮、沉淀等不稳定问题。主要原因在于市场上N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸S粉末粒径过大。研究报道通过研磨筛分出粒径小于500μm的N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸粉末制剂，使其与其他营养保健物混合后比普通大粒径PS粉末具有更好的稳定性和均质性，可将其应用于功能性食品饮料膳食补充或咀嚼性的糖果类功能性食品[10]。

参考文献

[1] A.S. Craig, S.Z. Ismail, R.M. Lawrence, Anhydrate forms of pyridine derivative for pharmaceutical formulations, GlaxoSmithKline LLC, USA . 2011, p. 41 pp.

[2] Z.J. Jia, Y. Song, Q. Xu, B. Kane, S.M. Bauer, A. Pandey, Preparation of benzamides and nicotinamides as spleen tyrosine kinase inhibitors, Portola Pharmaceuticals, Inc., USA . 2012, p. 359pp.

[3] G.J. Morriello, A.A. Patchett, L. Yang, Di- and tri-substituted piperidine, pyrrolidine, and hexahydro-1H-azepine non-peptide analogs promote release of growth hormone, Merck and Co., Inc., USA . 1996, pp. 70 pp. Cont.-in-part of U.S. Ser. No. 173,449, abandoned.

[4] R. Nargund, A.A. Patchett, L. Yang, 4-Heterocyclylpiperidines promote release of growth hormone, Merck and Co., Inc., USA . 1996, p. 84 pp.

[5] B. Pandey, K. Shah, Improved processes for the preparation of lacosamide, Cadila Healthcare Limited, India . 2011, pp. 68 pp., Chemical Indexing Equivalent to 161:276103 (IN).

[6] B. Pandey, K. Shah, Improved processes for the preparation of lacosamide, Cadila Healthcare Limited, India . 2014, p. 118pp.; Chemical Indexing Equivalent to 154:410331 (WO).

[7] R. Pfau, H. Priepke, K. Gerlach, W. Wienen, A. Schuler-Metz, H. Nar, S. Handschuh, Substituted thiophene carboxamides, process for their preparation and their use as antithrombotics and factor Xa inhibitors, Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany . 2005, p. 62 pp.

[8] X.L. Qi, E.Q. Yang, J.T. Zhang, T. Wang, X.P. Cao, A facile synthesis of the spiroindoline-based growth hormone secretagogue, MK-677, Chin. Chem. Lett. 23(6) (2012) 661-664.

[9] S.K. Reddy Guduru, S. Chamakuri, I.O. Raji, K.R. MacKenzie, C. Santini, D.W. Young, Synthesis of Enantiomerically Pure 3-Substituted Piperazine-2-acetic Acid Esters as Intermediates for Library Production, J. Org. Chem. 83(19) (2018) 11777-11793.

[10] A.M. Said, M.W. Parker, C.W. Vander Kooi, Design, synthesis, and evaluation of a novel benzamidine-based inhibitor of VEGF-C binding to Neuropilin-2, Bioorg. Chem. 100 (2020) 103856.