三苯甲基奥美沙坦酯的合成及其应用

简介

三苯甲基奥美沙坦酯被广泛应用于化妆品行业，用于保湿、防晒和美白[1]。一方面，三苯甲基奥美沙坦酯作为长效保湿剂，可防止表皮脱水，其保湿效果甚至优于磷脂酰胆碱[2]。另一方面，三苯甲基奥美沙坦酯通过抵抗辐射，有效地减少黑色素的沉积，起到美白的作用。另外，三苯甲基奥美沙坦酯可以提高清洁类化妆品的产品安全性[3]。

图1三苯甲基奥美沙坦酯的结构式。

合成

图2 三苯甲基奥美沙坦酯的合成路线[4]。

步骤1：将5.19克（II）和2.51克（1.1当量）（I）悬浮在12.3毫升丙酮中。将混合物冷却至0-5℃，加入1.14克（1.1当量）叔丁醇钾。然后将混合物加热回流。在回流开始时，在约30分钟内加入0.5ml二甲基亚砜。反应在两个多小时内完成。在约1小时内将混合物冷却至环境温度。然后加入24.6ml水并蒸馏丙酮。将混合物冷却至0-5℃，过滤，用水洗涤，所得固体在加热柜中干燥。（三） 获得。通过HPLC分析所得固体，显示纯度超过93%。（三） 固体，产率6.34g，97%。

步骤2：将6.20g（III）悬浮在15.5ml四氢呋喃：二甲基亚砜（2:3，v/v）的混合物中。将混合物冷却至17℃，以添加0.45 g（1.3当量）氢氧化钠。然后将混合物加热至60℃。两小时后，向混合物中加入1.55g（1.1当量）碳酸钾。将混合物加热至70℃，并在1.5小时内向混合物中加入溶于16.2毫升四氢呋喃的1.41克（IV）。反应在一小时内完成。将混合物冷却至室温。然后用29%氯化钠水溶液将混合物洗涤三次。最后，蒸馏有机溶剂并加入18.6ml乙酸乙酯。最后（V）通过冷却从乙酸乙酯中结晶。将混合物冷却至0-5℃，过滤，用乙酸乙酯和庚烷洗涤，所得固体在加热柜中干燥。（五） 获得。通过HPLC分析所得固体三苯甲基奥美沙坦酯，显示纯度超过97%，产率5.54g，80%。合成路线如图2所示。

图3 三苯甲基奥美沙坦酯的合成路线[5]。

步骤1：将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯（100 gm）溶于丙酮（2500 ml）中，然后在室温下搅拌下加入碳酸钾（100 gm）、5-[4'-（溴甲基）[1，1'-联苯]-2-基]-2-（三苯基甲基）-1H-四唑（250 gm）和叔丁基溴化铵（15 gm）。将反应物质的温度升高至50至55°C，并在50至55℃下保持15小时。将反应物料冷却至45°C并通过硅藻土床。将收集的滤液冷却至0至5℃，然后加入碳酸钾（36 gm）水溶液（36 ml）1小时。将反应物质的温度升高至室温并在室温下保持16小时。在低于40°C的真空下将丙酮完全蒸馏掉以获得残留物。向残余物中加入氯化钠溶液（10%，900ml），然后加入乙酸乙酯（1500ml）。分离各层并提取水层。合并两个有机层并用硫酸钠干燥。将溶剂完全蒸馏掉以获得残余质量。

步骤2：在室温下搅拌下加入丙酮（1200 ml）、碳酸钾（100 gm）、（4-溴乙基）-5-甲基氧代-1,3-二氧杂环己烷（105 gm）和碘化钾（17 gm）的混合物，然后将内容物加热至50至55℃。将溶液添加到上述残余物质中1小时30分钟，并在50至55℃下保持1小时30分。将反应物料冷却至45°C并过滤。将溶剂完全蒸馏掉以获得残留物。向残余物中加入甲苯（1500ml）并分离各层。用硫酸钠干燥甲苯层，并在真空下蒸馏出该层，以获得清晰的残余质量。向残余质量中加入甲醇（1500ml），并在室温下搅拌30分钟。将反应物质冷却至10至15℃，并保持1小时30分钟。将分离的固体过滤并在40至45℃下干燥7小时，以获得产物三苯甲基奥美沙坦酯，产量270克。合成路线如图3所示。

应用

三苯甲基奥美沙坦酯可以提高酶和蛋白质的稳定性，在酶的制备、生产和应用过程中具有重要的意义[6]。同时，三苯甲基奥美沙坦酯可以保护生物膜的稳定性。研究表明三苯甲基奥美沙坦酯可以增加磷脂单分子层和磷脂双分子层表面的水化层，进而可以增强磷脂分子头部的活动性以及磷脂双分子层的流动性。磷脂双分子层的流动性有助于增强细胞的抗逆性，同时也有助于增强生物膜在逆境下的修复作用[7-8]。同时，三苯甲基奥美沙坦酯可以有效阻挡可见光辐射、紫外线辐射以及电离辐射对DNA的损伤。此外，三苯甲基奥美沙坦酯可以有效地保护微生物细胞以及人和动物细胞[9]。

参考文献

[1] W. Chen, J. Yang, Optimization of synthetic processes of olmesartan medoxomil, Gaoxiao Huaxue Gongcheng Xuebao 34(2) (2020) 471-478.

[2] J. Lu, X. Li, S. Yuan, Y. Wang, H. Sun, W. Weng, Y. Shi, X. Wang, K. Huang, X. Sun, T. Wu, Identification, Synthesis, and Comprehension of an Imidazole N-3 Regioisomeric Impurity of Olmesartan Medoxomil Key Intermediate, Org. Process Res. Dev. 26(4) (2022) 1247-1257.

[3] B.P. Reddy, K.R. Reddy, D.M. Reddy, R.R. Reddy, M.R. Reddy, B.V. Krishna, Process for olmesartan medoxomil, Hetero Research Foundation, India . 2013, p. No pp. given.

[4] O. Reis, H. Koyuncu, S. Kaya, Process for preparation of olmesartan medoxomil, Fargem Farmasotik Arastirma Gelistirme Merkezi San. ve Tic. A.S., Turk. . 2014, p. 10pp.

[5] R. Toplak Casar, Z. Casar, Development of efficient one-pot three-component assembly of trityl olmesartan medoxomil, Bioorg. Med. Chem. 26(14) (2018) 4348-4359.

[6] R. Tripathi, M. Masand, B.K. Shukla, R. Tiwari, R.S. Shekhawat, S. Biswas, D. Vir, An improved process for the preparation of olmesartan medoxomil from ethyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-(propyl)-1H-imidazol-5-carboxylate and 4-[2-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl bromide by arylalkylation, sapon esterification and detritylation, Jubilant Generics Limited, India . 2018, p. 33pp.

[7] X. Yang, Q. Chen, T. Yang, T. Xie, A kind of benzoic keo whitening olmesartan of preparation device [Machine Translation], Huanggang Luban Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 7pp.

[8] X. Yang, P. Pei, J. Zhang, T. Yang, Q. Chen, A kind of high purity three benzaldehyde kio whitening azilsartan acid preparation apparatus [Machine Translation], Huanggang Luban Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 8pp.

[9] L. Zhu, H. Wu, G. Dou, Method for preparing and purifying trityl olmesartan medoxomil compound (I), Shandong Xinhua Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 6pp.