苯并噻吩-2-羧酸的合成及其应用

简介

苯并噻吩-2-羧酸在衍生过程中，可以引入其他特殊官能团，这使得其具有独特的化学性质和生物性质[1]。同时苯并噻吩-2-羧酸又是良好的金属有机配体，可与大多数过渡金属离子形成配合物，因此良好的分子可设计性和易加工性，使苯并噻吩-2-羧酸及其配合物得到广泛应用[2]。例如：苯并噻吩-2-羧酸基团中含有给电子的S原子，同时C=C键可与其他具有共轭结构的分子结合，易形成分子内电荷转移和光诱导电子转移体系，这也是分子荧光探针的主要识别机理[3]。因此设计和研发基于苯并噻吩-2-羧酸的分子荧光探针在环境监测领域具有重要意义。

图1 苯并噻吩-2-羧酸的结构式。

合成

图2 苯并噻吩-2-羧酸的合成路线[4]。

在沸点下，向33.5克（250毫摩尔）苯并噻吩（VII）在335毫升乙醚中的溶液中加入100毫升2.5 M正丁基锂在己烷（250毫毫摩尔）中的溶液。1小时后，将混合物冷却至-50℃并通入干燥二氧化碳。温度逐渐升高到室温。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液萃取，水相用盐酸酸化并用乙醚彻底萃取。用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。残余物用乙醚重结晶得到标题化合物苯并噻吩-2-羧酸。产率：16.92g（理论值的38%），熔点238-239℃（乙醚）。TLC：洗脱液Bz:Dx:AcOH=10:1:1，Rf=0.6。合成路线如图2所示。

图3 苯并噻吩-2-羧酸的合成路线[5]。

向配备有机械搅拌器、温度计和水分离器的250mL三颈烧瓶中加入2-甲基硫代苯甲醛（2a）（30.0g，0.20mol）、氧化镁（3.0g）和甲苯（50.0g）。然后，加热至回流后，在剧烈搅拌下滴加氯丙酮（3a）（23.0g，0.24mol）。分离反应中产生的水。反应在4小时内完成。反应完成后，在保持混合物热的同时通过过滤除去不溶性物质，然后在60°C的真空下除去甲苯。因此，得到苯并噻吩-2-羧酸。产率83%。合成路线如图3所示。

图4 苯并噻吩-2-羧酸的合成路线[6]。

步骤1：在-40°C下，向苯并噻吩（1.75 ml，15.0 mmol）在THF（75 ml）中的搅拌溶液中加入正丁基锂（9.6 ml，1.56 M）。2小时后，在-40°C下5分钟内滴加硼酸三乙酯（2.80 ml，16.5 mmol），并在相同温度下将混合物搅拌过夜。混合物用1M HCl处理，然后用AcOEt萃取三次。向合并的有机层中加入Na2SO4和2，2-二甲基-1，3-丙二醇（1.58g，15.2mmol），并将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂得到白色固体，再结晶得到2m（2.42g，9.8mmol），产率66%。5,5-二甲基-2-（苯并噻吩-2-基）-1,3,2-二氧杂硼烷（2m），产率66%（2.42g，9.8 mmol）IR（KBr）3055、3022、2954、2906、2867、1518、1493、1480、1455 cm-1；1H NMR（CDCl3）（300 MHz）：δ=1.05（6H，s），3.80（4H，s，7.32-7.37（2H，m），7.81-7.97（3H，m；13C NMR（CDCl3）（75 MHz）：δ=21.8、32.0、72.5、122.5、123.9、124.2、124.9、132.8、140.6、143.4。

步骤2：铜催化的芳基硼酸酯与二氧化碳发生羧化（在双（恶唑啉）存在下）。然后将CuI（1.9 mg，0.01 mmol）、双恶唑啉配体1（2.9 mg），芳基硼酸酯（0.2mmol）和CsF（0.60mmol，91mg）在CO2的大气压下在玻璃管（φ=1.7cm，18cm）中搅拌，然后关闭系统。将混合物在90℃下加热10小时，然后用1M HCl水溶液猝灭反应。有机层用Et2O萃取四次，残余物通过硅胶色谱法（己烷∶CH2Cl2＝7:1∶0∶1，然后是CH2Cl2∶乙酸乙酯＝9∶1）或通过反向萃取（Et2O/NaHCO3水溶液，然后是Et2O/HCl水溶液）纯化，然后通过硅胶纯化得到最终产物的苯并噻吩-2-羧酸。合成路线如图4所示。

应用

研究表明携带杂原子的苯并噻吩-2-羧酸有利于缓蚀剂的吸附作用，这是由于携带孤对电子的S等原子可以与金属离子发生配位生成螯合物，这将大幅度提升吸附膜与金属的结合力，增强缓蚀剂的金属防腐效果[7-8]。究发现，通过增加苯并噻吩-2-羧酸基团的数量可以提高缓蚀剂在金属表面的吸附作用[9]，因此苯并噻吩-2-羧酸缓蚀剂的设计和研发成为目前研究的一大热点。

参考文献

[1] Compounds from 6-aminopenicillanic acid and 7-aminocephalosporanic acid, Smith Kline & French Laboratories . 1963, p. 18 pp.

[2] S. Biswas, L. Mandal, Y. Shen, M. Yamashita, Exploration of SMM behavior of Ln2 complexes derived from thianaphthene-2-carboxylic acid, Dalton Trans. 48(37) (2019) 14096-14102.

[3] R.W. Goettsch, G.A. Wiese, The synthesis of some substituted thianaphthene-2-carboxamides and their antifungal properties, J. Am. Pharm. Assoc. (1912-1977) 47 (1958) 319-22.

[4] B. Muth, A. Kiss, Applications of ultraviolet absorption spectroscopy. II, Magyar Tudomanyos Akad. Kozponti Fiz. Kutato Intezetenek Kozlemenyei 4 (1956) 477-70.

[5] P. Netsuwan, S. Sriwichai, S. Phanichphant, A. Baba, K. Shinbo, K. Kato, F. Kaneko, Fabrication of Carboxylated Conducting Polymer/CNTs Composites Thin Films for Immunosensor Application, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 580(1) (2013) 7-14.

[6] M.R. Schrimpf, K.B. Sippy, D.J. Anderson, W.H. Bunnelle, D.L. Nersesian, Amino-aza-adamantane derivatives and their preparation, pharmaceutical compositions and methods of use, Abbott Laboratories, USA . 2007, p. 37 pp.

[7] H. Yin, K. Cheng, Preparation of cyclic carboxamide and sulfonamide compounds as modulators of TLR3/dsRNA complex and therapeutic uses for treating infection and inflammation, University of Colorado, USA . 2012, p. 55 pp.

[8] H. Yin, K. Cheng, Modulators of tlr3/dsrna complex and uses thereof, The Regents of the University of Colorado, a Body Corporate, USA . 2014, p. No pp. given.

[9] L. Zhang, J. Wang, Y. Chen, Preparing method and application of aromatic heterocyclic acid ester-type podophyllotoxin derivative with antitumor activity, Zunyi Medical College, Peop. Rep. China . 2016, p. 10pp.