(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇的合成与应用

(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇，英文名为(3aR,4S,6R,6aS)-6-Aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol，常温常压下为白色或者米白色固体。(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇，可用作有机合成与医药化学的中间体，例如是药物分子替卡格雷的关键合成中间体。

合成方法

图1 (3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇的合成路线

将( 1S、2S、6S、7S)-9-苄基-4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂-9-氮杂-三环[ 5.2.1.0 ]癸烷( 520 mg )溶于甲醇( 50 ml )中，然后向所得的反应混合物中加入10%的Pd/C和甲酸铵( 1 g )，得的的反应混合物在H2气氛下于室温搅拌反应2小时，反应结束后通过硅藻土短柱过滤混合物，滤液在真空状态下蒸发溶剂，最后通过从二氯甲烷/正己烷的混合体系中重结晶即可得到目标产物。[1]

图2 (3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇的合成路线

将0.86 g对甲苯磺酸加入到15.0 g前体化合物在丙酮( 250 ml )的溶液中，然后加入22毫升 2，2 -二甲氧基丙烷，所得的反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应结束后将混合物在乙酸乙酯( 700 ml )和盐水( 300 ml )之间进行萃取分离，将有机层分离并浓缩，向残余物中加入水，将其加热回流24小时，反应结束后，将反应液减压浓缩并用甲苯共沸除水即可得到目标产物。[2]

用途

(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇是可用作有机合成与医药化学的中间体，是药物分子替卡格雷的关键合成中间体。替卡格雷一般指替格瑞洛，是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究（PLATO研究）及其多项亚组研究的验证和支持。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物。在有机合成转化中，(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇中的氨基结构可以在叠氮化钠的作用下转变为相应的叠氮衍生物，此外氨基还可以和苄溴反应生成相应的苄胺衍生物。

图3 (3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇的应用转化

实验步骤：

将44.73 g碳酸钾加入到64 ml水中，然后将得到的悬浮液在60-65 °C下加热，往反应体系中加入苄溴( 32.42 g)和(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇，保持反应温度在60-65°C左右，搅拌反应若干个小时。反应结束后，所得的反应溶液用甲苯( 2 × 75 ml)萃取两次，然后用水( 75 ml )洗涤合并的甲苯层，将所得的甲苯层在减压状态下浓缩，浓缩后的残余物通过硅胶柱层析分离进一步纯化(硅胶, 30 %乙酸乙酯-正己烷)即可得到氨基被苄基保护的目标产物分子，产量27.5克。[3]

图4 (3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇的应用转化

实验步骤：

将NaN₃水溶液( 0.50 M , 40 ml , 20 mmol NaN₃)和叔丁基甲基醚 ( 40 ml )加入到100 ml的反应烧瓶，将反应物(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇( 24 mmol )溶于2 ml Me CN中，将得到的粘稠溶液迅速加入到冰水浴搅拌的NaN₃ / H2O / 叔丁基甲基醚混合液中，向50 m L玻璃圆底烧瓶中依次加入氨氯地平( 1.0 mmol )、FSO₂N₃溶液(含1.0 mmol FSO2N3 、KHCO3水溶液( 3.0 M , 1.33 ml ,含4.0 mmol KHCO3)以及上述制备的反应混合物。所得的反应混合物室温下搅拌反应5 min，LC- MS监测反应进度。反应完成后，往反应体系中加入EtOAc ( 40 ml )，依次用盐水( 60 ml × 6)、水( 60 ml × 2)和盐水( 60 ml )洗涤，分离出有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液旋转蒸发浓缩，往残余物中加入CH2Cl2 ( 40 ml )，用1M aq盐酸酸化反应混合物直至Ph = 1，然后再依次用盐水( 60 ml × 6 ,0.1 M HCl和0.1 M LiCl)、0.1 M HCl水溶液( 60 ml × 2)和盐水( 60 ml ,含0.1 M HCl)洗涤混合物，分离出二氯甲烷层并用无水 Na2SO4干燥，有机层通过旋转蒸发浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚60 - 90 / CH2Cl2 /丙酮, 35∶15∶2)纯化即可得到叠氮化的目标产物。[4]

参考文献

[1] Gallos, John K. et al Journal of Organic Chemistry, 70(17), 6884-6890; 2005

[2] Guile, Simon and Springthorpe, Brian PCT Int. Appl., 2001036421, 25 May 2001

[3] Nair, Vignesh et al PCT Int. Appl., 2012085665, 28 Jun 2012

[4] Meng, Genyi et al Nature (London, United Kingdom), 574(7776), 86-89; 2019