4-苯基哌啶的合成及其应用

简介

在药物研发,特别是抗癌药物研发领域中4-苯基哌啶是一种含哌啶环的重要中间体[1]。其作为一种特征片段，也被广泛用作依鲁替尼、帕潘立酮药物合成的中间体。在工业上4-苯基哌啶还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[2-3]。其结构如图1所示。

图1 4-苯基哌啶的结构式。

合成

图2 4-苯基哌啶的合成路线[4]。

步骤1：向干燥的、充氮的2颈圆底烧瓶中加入镁车削（500 mg，20 mmol）、少量碘晶体和干燥THF（3.8 mL）。在温水浴（55-65°C）中搅拌的同时，将溴苯（20.05 mmol）在无水THF（5 mL）中的溶液装入干燥注器中，将1/3的溶液缓慢转移到烧瓶中以引发反应（注意：颜色从深棕色慢慢变为浅棕色）。当混合物开始沸腾时，除去水浴，用无水THF（5mL）稀释混合物。然后将剩余的溴苯溶液缓慢加入烧瓶中。将混合物回流20分钟（65°C）后，将混合物在冰水浴中冷却，逐滴加入1-Boc-4-哌啶酮（2g，10mmol）在无水THF（5mL）中的溶液（在此期间形成白色固体）。加入后，使混合物在室温下再搅拌30分钟。加入10%柠檬酸的冷却溶液，将混合物搅拌1分钟（形成胶状固体）。加入乙醚和水以溶解固体并分离各层。水层用乙醚（2×）洗涤。用水（1×）洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用石油精/乙酸乙酯（4:1）洗脱。白色晶体（0.96g，34.5%产率）。

步骤2：将上述粗产物（200 mg）、10%Pd/C和催化量的浓HCl（1.2 mL）在EtOH（20 mL）中的混合物在50 psi下氢化1小时。通过硅藻土垫过滤Pd/C，真空蒸发溶剂。将上述粗品用4M HCl（4mL）的THF（4 mL）溶液处理1小时。蒸发THF溶剂和HCl，将残余物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3（2×）洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。得到终产物4-苯基哌啶（110.4mg，95%产率）。1H NMR（400 MHz.CDCl3）：δ0.84-1.02（m，7 H）、1.08-1.26（m，4 H）、1.32-1.54（m，2 H）、1.57-1.83（m，10 H）、1.94-2.05（m，3 H）、2.68-2.83（米，2 H）、3.16-3.26（m，1 H）、4.11-4.20（m，H）、4.64-4.72（m，1 H Hz）。6.93-6.95（br d，1 H，J=2 Hz）、7.05-7.11（t，1 H、J=8 Hz）、7.17-7.25（m，3 H）、7.29-7.34（m，2 H）、8.33-8.34（d，1 H，J=1.6 Hz）。合成路线如图2所示。

图3 4-苯基哌啶的合成路线[5]。

将镍(II)配合物2(2.0-4.0当量)添加到DMF上，再加入汞合金钠(1%，0.1 g Na, 10.0 Hg)，在氩气下搅拌4.5小时。在此期间，反应混合物变成暗红色，并在真空下干燥衬底。待所需时间后，将暗红色溶液通过套管快速添加到基底上，并在室温下氩气搅拌18小时。将反应溶液倒入水中(150ml)，用乙醚(2 × 150ml)提取。然后用水(2 × 100 ml)和盐水(100 ml)洗涤组合的有机层，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩。用硅胶层析法纯化得到所需的还原化合物。复合G-4-Phenylpiperidine。得到灰白色结晶固体4-苯基哌啶(17毫克，66%)。m.p. 62-64°C。合成路线如图3所示。

应用

哌啶类衍生物在医药、化工和功能材料等领域有着重要应用。其中，4-苯基哌啶作为中间体在化工，医药和农药中尤其应用广泛[6]。4-苯基哌啶还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量。此外，根据Suzuki芳基偶联反应的机制，利用4-苯基哌啶可以在温和的条件下实现吡啶环与其他芳杂环的对接[7]。因此，4-苯基哌啶类中间体产品的市场需求量极为巨大，市场前景广阔。

储存条件

4-苯基哌啶需在密闭，阴凉，通风干燥处下保存，其带有刺激性，避免直接接触，也要远离氧化物[8]。

参考文献

[1] T.D. Bannister, C. Lasmezas, M. Zhou, N. Kennedy, Preparation of substituted benzenesulfonamides for treatment of neurodegenerative, degenerative and metabolic disorders, The Scripps Research Institute, USA; Vova Ida Therapeutics, Inc. . 2022, p. 178pp.

[2] A. Dobrovolskaite, H. Moots, M.P. Tantak, K. Shah, J. Thomas, S. Dinara, C. Massaro, P.M. Hershberger, P.R. Maloney, S. Peddibhotla, E. Sugarman, S. Litherland, J.P. Arnoletti, R.K. Jha, D. Levens, O. Phanstiel Iv, Discovery of Anthranilic Acid Derivatives as Difluoromethylornithine Adjunct Agents That Inhibit Far Upstream Element Binding Protein 1 (FUBP1) Function, J. Med. Chem. 65(22) (2022) 15391-15415.

[3] J. Hatakeyama, Positive resist material with high sensitivity and resolution, small edge roughness and dimensional unevenness, and good pattern shape after exposure and development, and pattern formation method using the positive resist material, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japan . 2022, p. 115pp.

[4] G.K. Kumi, A.V. Purandare, G. Li, W. Shan, J.A. Balog, E.C. Cherney, Y. Chen, Preparation of pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds as Helios protein inhibitors useful for the treatment of cancer and viral infections, Bristol-Myers Squibb Company, USA . 2022, p. 215pp.

[5] X. Ma, C. Tang, J. Shao, S. Yang, Preparation of 1-benzyl-4-ethylpiperazine derivatives as TRPV4-KCa2.3 promoting coupling agent, Jiangnan University, Peop. Rep. China . 2022, p. 33pp.

[6] M. Shen, A. Romero, P.-P. Lu, Preparation of pyrazole derivatives useful as NAMPT modulators, Cytokinetics, Inc., USA . 2022, p. 208pp.

[7] G.L. Trainor, M.O. Rabal Gracia, L. Fourmois, O. Gherbovet, F. Cachoux, Substituted cyclic modulators of protein phosphatase 2a (PP2A) and methods using same, Rappta Therapeutics Oy, Finland . 2022, p. 341pp.

[8] Q. Zhang, K. Liang, C. Guo, Enantioselective Nickel-Catalyzed Electrochemical Radical Allylation, Angew. Chem., Int. Ed. 61(38) (2022) e202210632.