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利伐沙班酞酰亚胺二羰基杂质的制备

发布日期:2022/11/29 14:18:27

背景及概述

利伐沙班化学名为 5- 氯 -N-[[(5S) -2- 氧代 -3-[ 4-( 3- 氧代 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5- 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺,是德国 Bayer 公司开发的首个口服 Xa 因子抑制剂,2008 年在加拿大和欧盟上市,商品名 Xarelto。本品可用于预防髋关节和膝关节置换术后静脉血栓的形成,且有望用于预防房颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞,降低冠状动脉综合征复发风险等。利伐沙班酞酰亚胺二羰基杂质为其制备中间体,由 4-(3- 氧代 - 4- 吗啉基 ) 苯胺与(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺发生开环反应得。本文简述其制备工艺。

制备

目前所报道的利伐沙班酞酰亚胺二羰基杂质的制备工艺文献中,都存在原料贵,使用有毒溶剂,后处理复杂,安全问题,产率低等一种或者几种问题,不适合进行工业化大生产。因此,对于寻找一条,原料成本低,实验反应条件普通,后处理简单,产率高的实验路线,具有重大意义。通过查阅大量文献,对本路线进行总结与优化,本文确立了一条满足上述所有条件的工艺路线[1]。

首先,以 2-苯氨基乙醇作为原料,乙醇和水作为混合溶剂,强碱氢氧化钠作为缚酸剂,控制反应体系 pH,与氯乙酰氯发生环化反应得到 4-苯基-3-吗啉酮。再经过浓硝酸和浓硫酸发生硝化反应得到 4- (4-硝基苯基)-3-吗啉酮,再以硫化铵作为还原剂,将其分子中的硝基还原成氨基,得到化合物 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮,路线的产率达到 82.1 %。邻苯二甲酰亚胺钾盐与(S)-环氧氯丙烷反应,以异丙醇作为溶剂,在常温下,反应得到化合物(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。以乙醇和水作为混合溶剂,化合物4-(3- 氧代 - 4- 吗啉基 ) 苯胺与(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺在回流的条件下,反应得到目标化合物 2- ((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮。其合成反应式如下图:

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图1 利伐沙班酞酰亚胺二羰基杂质的合成

实验操作:

化合物 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(4)的合成

在合成化合物 4 的过程中,首先,用以 2-苯氨基乙醇作为原料,与氯乙酰氯发生环化反应,再经过硝化反应,生成 4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。最后以乙醇和水作为溶剂,硫化铵作为还原剂,通 N2保护,还原成目标化合物 4,反应路线总产率 82.1%。

4-苯基-3-吗啉酮的合成

将 16.4 g(120 mmol)2-苯胺基乙醇,26 mL 乙醇和 56 mL 水,依次加入 250 mL 的三口反应烧瓶中,通过搅拌升温,升温至 40 ℃,然后同时滴加 52 g(460 mmol)氯乙酰氯和 37.6 g(940 mmol) 氢氧化钠溶液(质量分数为 40 %)。保持反应体系为碱性,滴加完毕后,有大量白色固体析出。保持 pH,恒温继续搅拌 15 min,再将温度降到 0~5 ℃,继续反应 20 min。过滤得到白色固体,固体经过乙酸乙酯溶解,过滤,减压蒸干溶剂,真空干燥,得到 20.4 g 白色固体,即目标化合物4-苯基-3-吗啉酮,收率 96 %。mp:114~115℃,1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ:3.73(t, 2H, NCH2) , 3.98(t, 2H, OCH2CH2N), 4.29(s, 2H, COCH2O), 7.31(m, 3H, Ph-H), 7.42[t, 2H, NC(CH) 2]。

4-(硝基苯基)-3-吗啉酮的合成

称取 3.3 g 化合物4-苯基-3-吗啉酮,13.5 g98 %的浓硫酸于 50 mL 三口烧瓶中,完全溶解后降温-10~0℃,逐滴加入 1.3 g65 %的硝酸,滴加完毕后,继续反应 3 h。将反应液倒入 50 mL 蒸馏水中,用氨水调至中性,过滤,真空干燥,得到 3.8 g 蛋黄色固体,即目标化合物4-(硝基苯基)-3-吗啉酮,产率 92 %。mp:150~151℃, 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 3.89(t, 2H, NCH2) , 4.12(t, 2H, OCH2CH2N) , 4.41(s, 2H, COCH2O) , 7.59 [d, 2H,NC(CH)2] , 8.31 [d, 2H, NO2C(CH)2] 。

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成

称取 0.5 g 化合物4-(硝基苯基)-3-吗啉酮, 6 mL 硫化铵溶液,30 mL 乙醇于 100 mL 三口烧瓶中,加热至 40 ℃, N2 保护,反应 2 h, TLC(乙酸乙酯:石油醚=1:1)监测反应完全,减压蒸干溶剂,得到 0.4 g 黄色固体,经过萃取,洗涤,即得到目标产物,用乙醇重结晶得到白色晶体,产率 93 %。mp:162-163 ℃, 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.51 (t, 2H,NCH2), 3.91(t, 2H, OCH2CH2N), 4.12 (s, 2H, COCH2O), 5.14(s, 2H,NH2),6.54 [d, 2H, NH2C(CH)2], 6.95 [d, 2H, NC(CH)2], MS(ESI): 193[M+H]+。

化合物(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(5)的合成

称取 4 g 邻苯二甲酰亚胺钾盐,0.4 gTMBAC,100 mL 异丙醇于250 mL 三口烧瓶中,再向其中加入 5.9 g(S)-环氧氯丙烷。将三口烧瓶固定在铁架台上,在常温 25 ℃条件下搅拌 12 h。抽滤,保留滤饼,收集到的滤液低温冷冻 10 min,有大量白色晶体析出,抽滤得到白色晶体 2.5 g,滤液浓缩至三分之一,冷冻 10 min,抽滤得到白色晶体 0.5 g;滤饼投入三口烧瓶中,加入 3 g(S)-环氧氯丙烷,0.2gTMBAC,40 mL 异丙醇继续反应 12 h,结束反应后,抽滤,得到的滤液冷冻后,有白色晶体析出,抽滤得到白色晶体 0.8 g,将上述滤液浓缩至三分之一,重复后处理操作,得到白色晶体 0.1 g,合并共得到产物 3.9 g,产率 88.9 %。mp:99~100 ℃, 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ: 2.47~2.71(d, 2H),3.16(m, 1H), 3.71(d, 2H), 7.79(d, 4H), MS(ESI):204 [M+H]+。

2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮(6)的合成

取 5 g 化合物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮,5.3 g 化合物(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺于 250 mL 三口烧瓶中,再向其中加入 100 mL 乙醇-水混合溶液(V 乙醇:V 水=9:1)升温回流 12 h。抽滤,滤饼用冰乙醇洗涤,干燥,得到白色固体 5.2 g。滤液浓缩至一半,加入 6.3 g 化合物 5,50 mL 乙醇 -水混合溶液(V 乙醇:V 水=9:1),升温回流 12 h。过滤,滤饼用冰乙醇洗涤,干燥得到 3.1 g 白色固体,共得到目标产物 9.4 g,产率 91.5 %。mp:190~191℃, 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ: 3.022(m, 1H),3.165(m, 1H), 3.618(m, 2H), 3.659(m, 2H), 3.926(t, 2H),4.009(m, 1H),4.133(s, 2H), 5.140(d, 1H), 5.634(t, 1H), 6.662(d, 2H), 7.024(d, 2H),7.856 (m, 4H)。

参考文献

[1] Dieter D, Werner M, Christost, et al. Phenyl derivatives: WO, 2002057236[P]. 2002-07-25.

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