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2,4,6-三氯吡啶的合成及其应用

发布日期:2022/11/25 15:08:09

简介

相比于传统的苯环类化合物,杂芳环化合物由于分子中含有 N、O、S等杂原子,使其在化学性质方面展现出更多优异的特性[1]。因而,近年来对含杂芳环化合物2,4,6-三氯吡啶的研究更加深入,其应用也越来越广泛。与苯环相比,2,4,6-三氯吡啶环中存在氮原子,对电子的吸引力更强,属于缺电子芳环,更容易发生亲核反应[2]。2,4,6-三氯吡啶的吡啶环可以通过与苯环并联的方式形成稠环化合物,从而使含有吡啶基的有机化合物种类多样,数量庞大,使得2,4,6-三氯吡啶在医药学、电化学、光化学等方面受到广泛研究和应用[3]。

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图1 2,4,6-三氯吡啶的结构式。

合成

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图2 2,4,6-三氯吡啶的合成路线[4]。

将3-甲氧基苯基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(粗品,0.3mmol)、碘化铜(I)(13mg,0.07mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物(24mg,0.03mmol)以及四氢呋喃(2mL)在氮气下混合均匀搅拌2分钟。加入2,6-二氯苄基溴化锌(4.8 mL.0.5 M N,N-二甲基甲酰胺溶液,2.4 mmol),并将混合物在70°C下搅拌过夜。混合物用盐水(100 mL)稀释,并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层,过滤并浓缩,残余物通过硅胶(200-300目)快速色谱纯化,用1:1石油醚/乙酸乙酯洗脱。然后将上步得到的中间体(103 mg,0.1 mmol)溶于甲醇(7 mL)和浓盐酸(3 mL)的混合物中。在减压下浓缩混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水相用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取,合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(乙腈/水,含0.1%三氟乙酸)纯化。1H NMR(DMSO-d 6)d ppm 12.87(s,1H,与D2O可交换),11.47(s、1H,可与D2O交换),1.147(s和1H,可以与D2O进行交换),8.75(brs和2H,可以和D2O进行),8.73(s和2H),8.01(d,J=8.7 Hz,1H)、6.23(d J=8.7 Hz,1H)、4.47(s,2H)、3.87(s、3H)、3.30(brs,8H)。然后将粗产物(3.8 g)在三氯氧磷中的溶液在100℃下搅拌6小时。将混合物浓缩,用碎冰淬灭,并用碳酸钠调节pH至8-9。残余物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取,合并有机层并在真空下浓缩。残余物通过硅胶(200-300目)快速色谱法纯化,用80/1石油醚/乙酸乙酯洗脱。最终得到标题化合物2,4,6-三氯吡啶。1H NMR(CDCl3)δppm 7.3(s,2H)。合成路线如图2所示。

应用

具有杂芳基侧链的分子日益得到关注,人们发现在药物分子中引入杂环,会使得药物的生物医学性质有所改善。例如,将2,4,6-三氯吡啶丙氨酸类似物引入到释放促性腺激素的激素拮抗剂中,可以改善药代动力学特性和受体结合力[5]。传统药物引起的副作用和毒性相比,聚合物治疗剂具有突出的优势,随着现代合成技术的发展,研究人员对2,4,6-三氯吡啶的不断摸索,使其在生物医学领域有着良好的应用前景[6]。例如含有吡啶基的2,4,6-三氯吡啶的聚合物,由于该基团的高反应性,它几乎能与所有含硫醇基团的化合物反应,形成二硫键。可实现将多种药物结合到一种聚合物上,该聚合物可同时在细胞质中释放,达到提高整体治疗的效率。此外,吡啶基作为有机化学中常见的光学活性基团,通过不同的方式修饰2,4,6-三氯吡啶分子结构,在传感器方面的应用也非常多[7-8]。而且2,4,6-三氯吡啶类化合物在不同pH、溶剂条件下,具有良好的荧光响应,可以用作各种有效工具,尤其是光学传感方面。

参考文献

[1] A. Accetta, F. Rancati, A. Rizzi, A. Cuzzolin, M. Mesic, R. Zadravec, D. Ziher, I. Elenkov, Preparation of heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors for treatment of respiratory diseases, Chiesi Farmaceutici S.p.A., Italy . 2022, p. 214pp.

[2] R.J. Binder, M. Carlsen, X. Jin, M.E. McDonnell, A.B. Reitz, C. Remeur, E. Strobel, H. Turdi, Synthesis of heterocyclic TDP-43 binders treating ALS and related disorders, Biohaven Therapeutics Ltd., USA . 2022, p. 115pp.

[3] S. Chen, J. Yan, Z. Wang, Z. Ding, Polycyclic compounds as LSD1 inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of lung cancer, Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 209pp.

[4] K.S. Gajiwala, C.W. Huh, M. Jalaie, R.L. Patman, E.Y. Rui, J. Sun, M.J. Wythes, Imidazole derivatives as STING modulators and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer, Pfizer Inc., USA . 2022, p. 166pp.

[5] P. Gao, G. Sun, S. Wang, W. Xiu, S. Tan, R. Bao, Polycyclic bioregulator, preparation method therefor and application thereof, Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd., Peop. Rep. China; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. . 2022, p. 171pp.

[6] S.W. Kaldor, T. Kanouni, E. Murphy, J. Cox, R. Kania, Synthesis of RAF kinases inhibitors treating cancers, Kinnate Biopharma Inc., USA . 2022, p. 109pp.

[7] J. Liang, A. Jakalian, M.J. Lambrecht, R. Larouche-Gauthier, M. Huestis, M.U. Ung, X. Wang, A. Yadav, J.R. Zbieg, F. Broccatelli, Preparation of indolin-1-one derivatives as Cbl-b inhibitors for treatment of cancer, Genentech, Inc., USA . 2022, p. 516pp.

[8] J.M. Lopchuk, Z.P. Shultz, T. Scattolin, Process Preparation of heteroaryl-substituted sulfur(VI) compounds of pharmaceutical relevance, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Inc., USA . 2022, p. 103pp.

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