4-溴丁酸乙酯的应用

背景及概述

4-溴丁酸乙酯是一种化学物质，CAS号为2969-81-5，别称乙基-4-溴丁酯，英文名Ethyl 4-bromobutyrate。无色透明至黄色液体，可用作农药、医药中间体。

应用 ^[1-4]

一、用于合成4-环丙胺基丁酸乙酯

4-环丙胺基丁酸乙酯是一种药物中间体，可以用作药品合成原料或中间体的化合物。CN201510415717.7提供了一种4-环丙胺基丁酸乙酯的制备方法，先称取环丙胺和4-溴丁酸乙酯，所述的环丙胺和4-溴丁酸乙酯的质量比为0.8～1:1，在一个反应容器中，先加入环丙胺和二甲基亚砜，所述的环丙胺和二甲基亚砜的质量比为1:5～10，搅拌，15-20℃下滴加4-溴丁酸乙酯，滴加完后保温搅拌，反应结束后向反应物中加入水和乙醚，萃取分层，乙醚层干燥，旋干，将上述物质加入到第二反应容器中，加入超过溶解量的甲基叔丁基醚溶解，搅拌，25℃以下，通氯化氢气体，使溶液的pH在0.5～1.5，通完氯化氢后，保温搅拌，过滤，得到白色固体。

将白 色固体投入到第三反应容器中，加入超过溶解量的乙酸乙酯，加热到70～90℃，回流，然后冷却到10～25℃，过滤得到固体，将上述固体再投入到第四反应容器中，用碱溶液调节溶液pH为8～10，加入超过溶解量的二氯甲烷，萃取，二氯甲烷层干燥，旋干得到4-环丙胺基丁酸乙酯。本发明的摩尔收率高，可以达到40％以上，而且产品的纯度可以达到95％。本发明没有采用高压容器，是在普通容器中进行反应，而且本发明没有采用贵金属催化剂，降低了成本。而且本发明采用的原料回收均比较容易，降低了生产成本，操作性强，具有工业应用前景。

二、用于制备他利克索

他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐) 是一种选择性多巴胺D2受体激动剂，能抑制多巴胺神经末梢未受伤区域的多巴胺释放并减少多巴胺能神经传导，即通过选择性地刺激纹状体突触后膜的多巴胺D2受体，从而产生抗帕金森作用。CN200910057616.1提供一种用4-溴丁酸乙酯制备他利克索的方法，该方法工艺简便，原料价廉易得，收率高，安全性高，适合工业生产。

包括步骤：(1)以丙烯酸乙酯为起始原料，与烯丙基胺加成反应生成3-烯丙胺基丙酸乙酯；(2)将所得的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯在碱的存在下反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯；(3)将4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环，并紧接着在强酸作用下水解脱羧，生成1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮；(4)将所得的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮；(5)将所得的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮与硫脲反应，生成他利克索，即6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐。

三、用于制备依折麦布

依折麦布（Ezetimibe），又称为益适纯（EZETROL）。它是由先灵葆雅和默克公司合作研发的降血脂药物，是一种新型药物，目前国内没有生产厂家。该药作用机制独特，相对其他降血脂药物副作用小，既可以单用也可以与他汀类药联用和使用，市场前景好。CN201310181575.3提供一种依折麦布的制备方法，其特征在于该方法以4-溴丁酸乙酯和三苯基膦为原料，在保护气体和催化剂作用下，同有机溶剂发生反应合成依折麦布。本发明以4-溴丁酸乙酯为起始原料，线路合理，原料成本低廉，避免了柱色谱分离及一些苛刻反应条件，提高了收率。

四、用于制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮

7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮是制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)的重要中间体。CN201310181575.3提供一种可在工业上简便及低成本地制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的新方法。制备过程为：  

步以对氯苯胺为原料，在碱存在的条件下与对甲苯磺酰氯在溶剂中反应进行N保护，生成N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
第二步，在溶剂中，在碱作用下化合物4与4-溴丁酸乙酯偶联得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯；
第三步，化合物5在碱存在下水解后再酸化得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸；
第四步，以二氯甲烷作溶剂，化合物6在二氯亚砜作用下生成酰氯，即4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酰氯；
第五步，化合物7在路易斯酸作用下，在溶剂中进行傅-克反应环合得7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮；第六步，化合物8在溶剂与反应试剂中，进行脱N保护即得到目标产物7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮。

本发明的优点在于：本发明通过一条全新的合成路线，以廉价易得的对氯苯胺为原料，经过磺酰化保护氨基，4-溴丁酸乙酯偶联，水解成酸后，再制成酰氯，通过傅-克酰化反应构建苯并氮杂卓酮，最后氨基脱N保护得到所要求的化合物1。按本发明的方法可在工业上简便地生产出要求的化合物1，可以进一步依此来生产加压素拮抗剂药物托伐普坦，降低了工业成本。

主要参考资料

[1] CN201510415717.7 一种4-环丙胺基丁酸乙酯的制备方法

[2] CN200910057616.1 一种制备他利克索的方法

[3] CN201310181575.3 一种依折麦布的制备方法

[4] CN201110054773.4 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法