4-乙氧基苯硼酸的合成及其应用

简介

4-乙氧基苯硼酸作为一种多羟基化合物的有机识别体，受到众多研究者的关注与重视[1]。4-乙氧基苯硼酸由于缺电子基团，不仅可以与含羟基或邻苯二酚结构的化合物形成硼酸酯键，而且可通过氮硼酸盐配位与氨基、咪唑等富电子基团相互作用[1-2]。因此4-乙氧基苯硼酸被广泛应用于水凝胶、传感器、癌症治疗等生物医学领域[3]。其结构式如图1。

图1 4-乙氧基苯硼酸的结构式。

合成

图2 4-乙氧基苯硼酸的合成路线[4-5]。

方法一：将化合物S1或S2（1.00当量）在THF（1.2M）中的溶液在氮气下于-78℃下滴加到n-BuLi（在正己烷中，阿拉丁）在四氢呋喃（1/3，V/V）中的混合物中，将混合物搅拌1小时，然后滴加硼酸三甲酯（B（OCH3）3）（2.1~2.2当量），将反应混合物在-78℃再搅拌一小时，然后在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入盐酸（2M），将混合物搅拌30分钟。所得混合物用乙醚萃取，并用蒸馏水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。使用乙酸乙酯/石油醚（2∶1）作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到白色粉末4-乙氧基苯硼酸。1H NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.47（t，J=7.2 Hz，3H，-CH3），4.14（q，J=6.6 Hz，2H，-O-CH2-），7.01（d，J=8.1 Hz，2H，ArH），8.17。13CNMR（CDCl3）δ（ppm）：14.50、63.09、113.70、113.83、137.25、162.37。合成路线如图2所示。

方法二：在-78°C下，向2-溴-α，α-三氟甲苯（9.79 g，43.5 mmol）的THF溶液（50 mL）中滴加丁基锂（30 mL，1.58 M，47 mmol）己烷溶液。在该温度下搅拌3小时后，通过套管将所得芳基锂转移到硼酸三乙酯（B（OEt）3，30 mL，176 mmol）的THF溶液（100 mL）中（芳基锂在较高温度下可能不稳定。我们建议尽快进行转移）。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。加入盐酸（2M，80mL），用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下蒸发。将所需硼酸溶于热甲苯中，并与甲苯不溶残留物分离。蒸发合并的甲苯溶液，将剩余的固体从甲苯中重结晶，得到4-乙氧基苯硼酸，收率6.02g，73%。产率16%。合成路线如图2所示

应用

目前，4-乙氧基苯硼酸在分离与传感器方面有潜在应用[6]。然而在给药系统及组织工程的应用中，还有一些问题亟待解决。例如在生理pH值(7.4)和生理温度(37℃)条件下，现有的4-乙氧基苯硼酸对葡萄糖、唾液酸的识别能力低，对于体液中多羟基物质的选择性差等[7]。但是，由于其应用前景广阔，且具有重要的社会意义和经济价值，因此目前仍然受到国际上的广泛关注。4-乙氧基苯硼酸在水溶液中有带电荷与不带电荷两种形式，其中只有带电荷的形式可以与具有1，2-或1，3-二醇基团的多羟基化合物形成可逆的五元或六元环酯，这个过程是可逆的，而自然界中又有大量这样的多羟基化合物。例如多糖等物质，它们许多存在于生物体内，并且对于生物体的生命活动有重要影响[8]。因此利用4-乙氧基苯硼酸除了可以对这些化合物进行检测、分离与提纯外，还可以将其对体内多羟基物质的识别功能用于自律式给药系统或调节某些生命活动。因而4-乙氧基苯硼酸受到了众多研究者的关注和重视。

危害

4-乙氧基苯硼酸对眼及上呼吸道有刺激作用。高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐[9]。重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降。误服4-乙氧基苯硼酸可致死。

参考文献

[1] S. Bach, A. Comte, C. Delehouze, M.-T. Dimanche-Boitrel, P. Goekjian, Preparation of indole, 6- and 7-azaindole derivatives and their use as inhibitors of ferroptosis regulated cell death, SeaBeLife, Fr.; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS ; Sorbonne Universite; INSERM Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale ; Universite Claude Bernard Lyon 1; Universite de Rennes 1 . 2022, p. 119pp.

[2] J.C. Byrd, C.E. Bennett, S.M. Vibhute, T.E. Goodwin, E. Hertlein, O.A. Elgamal, T.A. Wilson, Preparation of 6-substituted-2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)quinoline-4-carboxylic acid analogs for inhibition of dihydroorotate dehydrogenase, Ohio State Innovation Foundation, USA; Hendrix College . 2021, p. 185pp.

[3] J.C. Byrd, C.E. Bennett, S.M. Vibhute, T.E. Goodwin, E. Hertlein, O.A. Elgamal, T.A. Wilson, Preparation of (phenylheteroaryl)quinoline carboxylic acid analogs for the inhibition of dihydroorotate dehydrogenase, Ohio State Innovation Foundation, USA; Hendrix College . 2021, p. 103pp.

[4] J.C. Byrd, C.E. Bennett, S.M. Vibhute, T.E. Goodwin, E. Hertlein, O.A. Elgamal, T.A. Wilson, Preparation of (phenylheteroaryl)quinoline carboxylic acid analogs for the inhibition of dihydroorotate dehydrogenase, Ohio State Innovation Foundation, USA; Hendrix College . 2021, p. 119pp.

[5] G.F. Grabner, N. Guttenberger, N. Mayer, A.K. Migglautsch-Sulzer, C. Lembacher-Fadum, N. Fawzy, D. Bulfon, P. Hofer, T. Zuellig, L. Hartig, N. Kulminskaya, G. Chalhoub, M. Schratter, F.P.W. Radner, K. Preiss-Landl, S. Masser, A. Lass, R. Zechner, K. Gruber, M. Oberer, R. Breinbauer, R. Zimmermann, Small-Molecule Inhibitors Targeting Lipolysis in Human Adipocytes, J. Am. Chem. Soc. 144(14) (2022) 6237-6250.

[6] J. Hu, H. Chen, Y. Zheng, Egfr tyrosine kinase inhibitor and use thereof, PharmaBlock Sciences Nanjing , Inc., Peop. Rep. China . 2021, p. 57pp.

[7] C.G. Nasveschuk, C.D. Anderson, J.A. Henderson, V. Garza, Y. Liang, M. Moustakim, M.W. O'Shea, Tricyclic compounds to degrade neosubstrates for medical therapy, C4 Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 579pp.

[8] G.N. Patel, J.K. Nordenbring, Materials and methods for extending shelf-life of foods, JP Laboratories, Inc., USA . 2022, p. 41pp.

[9] H. Zhang, J. Hu, C. Xue, J. Hu, Z. Ju, Glycoside derivative, preparation method and application, Beijing Increase Innovative Drug Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 49pp.