7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的制备

发布日期:2022/11/23 13:14:47

背景及概述

吡咯[2,3-D]嘧啶化合物是重要的杂环化合物母体，也是一种重要的药物中间体。此类化合物不仅在止痛和抗癌方面具有独特疗效，还可以治疗风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病等疑难杂症，是一种有广泛应用前景的药物中间体。因此，近年来此类化合物的合成倍受关注。

制备

目前，合成吡咯[2,3-D]嘧啶化合物的方法主要有以下三种：以嘧啶化合物为底物构建吡咯环、以吡咯为母体构建嘧啶环和同时构建两种杂环。本文以溴代乙醛缩二乙醇和氰基乙酸乙酯为起始原料，在碳酸钾的作用下先缩合制得2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯，再经两步环合、在雷尼镍的作用下环合、酸性条件下去巯基，最后以三氯氧磷为氯代试剂氯代制得4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶，后经还原反应制备目标化合物7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶[1]。其合成反应式如下图：

图1 7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成反应式

实验操作：

2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯的合成

向50L反应釜中加入溴代乙醛缩二乙醇5kg(25.4 mol)，氰基乙酸乙酯 14.37 kg(127 mol)，3.51kg(25.4mol)碳酸钾，210g(127mol)碘化钾，升温至回流反应4h，降至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(10L*3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液10L洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得无色油状物。减压蒸馏(103℃/1mmHg)得2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯4.75kg，收率为81.6%。ESI-MS，m/Z:252.21 [M+Na] +，理论值229.28。

6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羟基-2-巯基嘧啶的合成

向50L反应釜中加入20L四氢呋喃，加入2.0kg(20.8 mol)叔丁醇钠，搅拌下加入2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯45kg(19.6mol)，硫脲1.5kg(19.7 mol)升温至回流反应4h，降至室温，减压除去溶剂，加入水30L稀释，浓盐酸调节pH至7左右，搅拌1h，过滤，滤饼烘干得6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羟基-2-巯基嘧啶4.3 kg，收率为85.3%。ESI-MS，m/Z:260.29[M+H，282.28[M+Na]+理论值259.32。

4-羟基吡咯并[2.3-d]嘧啶的合成工艺优化

向50L反应釜中加入6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羟基-2-巯基嘧啶40kg(154mol)，加入氨水10L，加入雷尼镍(≤50um，分散在水中)50kg，升温至70℃反应3h，过滤,滤液用浓盐酸调节pH至1左右，升温至70℃继续反应2h，降至室温。减压浓缩，加入乙醇20L搅拌溶解，过滤，滤液浓缩得4-羟基吡咯并[2.3-d]嘧啶188kg，收率为90.5%。ESI-MS，m/Z:136.14[M+H]理论值135.13。

4-氯吡咯并嘧啶的合成

向20L反应釜中加入二氯甲烷10L和4-羟基吡咯并[2.3-d]嘧啶18kg(13.3mol)搅拌至溶清，加入三氯氧磷2L，升温至回流反应4h，降至室温，将反应液缓慢加入冷水中，搅拌30min，静置分层，有机层二氯甲烷(4Lx2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液2L洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得4-氯吡咯并嘧啶1.7kg，收率为83.1%。ESI-MS m／Z：154．56[M+H]+；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)8(ppm)：1 1．15(s，1H，HI-I)，8．70(s，1H，NCHN)，7．53-7．45(t，1H，NHCHCH)，6．71-6．59(q，1H，NHCHCH)。

7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成

向500ml四颈瓶中加入无水乙醇300 mL，4-氯吡咯并嘧啶12g，加入钯炭10 g，常压通氢气还原12小时。反应结束后，60℃条件下浓缩无水乙醇至较小体积。加入碳酸氢钠(25％)调节pH至8～9，加入纯化水200mL，降温至5℃搅拌30min，过滤，得化合物7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶。

结论

以溴代乙醛缩二乙醇和氰基乙酸乙酯为原料，经缩合、环会、去巯基、氯代等反应制备得到4-氯吡咯并嘧啶，经还原反应制备目标化合物7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶。就7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶合成的反应条件进行了优化。其中，4-羟基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的制各使用雷尾镍催化还原去巯基，收率为90．5％。改进后目标产物的总收率达到了52．3％。新合成路线操作简便，反应条件澡和，使用的原料和试剂成本都比较低廉，适合工业化生产。目标化合物及中间体的结构经IHNMR、ESI-MS等确证。