3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备

背景及概述

3-甲氧基-4-氟苯甲醛是有机合成的重要原料，也是多种抗肿瘤药物和选择性环氧化酶-2抑制剂的重要中间体。3-甲氧基-4-氟苯甲醛为白色固体，又称4-氟间茴香醛。本文简述其制备工艺。

制备

Duff反应，以三氟乙酸为溶剂，邻氟苯甲醚与六次甲基四胺回流反应，通过无水碳酸钾调节酸碱度、无水乙醚萃取等操作一步反应合成目标化合物3-甲氧基-4-氟苯甲醛，收率达到87.3%。3-氟-4-甲氢基苯甲醛的合成方法由文献[1]中的两步简化为一步，避免了大量浓酸的使用对设备和环境造成的危害；三氟乙酸可回收，降低了反应成本。其合成反应式如下图：

图1 3-甲氧基-4-氟苯甲醛的合成反应式

实验操作：

在配有温度计和滴液漏斗的100 mL三颈瓶中，加入六次甲基四胺2.5g(17.84mmol)，三氟乙酸9mL。开启搅拌,加热升温至80~84℃，滴加邻氟苯甲醚1.12g(1mL8.92mmol)和三氟乙酸9mL的混合液约35min滴完。在该温度下继续反应1h常压浓缩回收溶剂,稍冷后加入45 mL 水.继续搅拌10 min加入无水碳酸钾调至pH7用50mL乙醚萃取3次，合并醚层。用水(50mLx3)洗涤醚层后，再用无水Mg2SO4干燥12h。蒸净乙醚,得到黄色固体12g。收率为87.3%。

讨论

文献方法实验操作较繁琐，且收率较低、两步反应总收率为58%。反应中大量的浓盐酸和浓硫酸的使用给工业化生产带来困难，同时对设备和环境造成损害。作者对4-氟-3-甲氧基苯甲醛合成方法的改进，使操作简化，收率提高了近30%，并且避免了文献方法中高温蒸馏时造成产物的氧化以及大体积浓酸的使用对设备和环境造成的危害。此外，反应中三氟乙酸可以回收重复利用，降低了生产成本。

参考文献

[1]Claudi, Francesco; Cardellini, Mario; Cingolani, Gian Mario; Piergentili, Alessandro; Pertuzzi, Guidubaldo; Balduini, Walter Journal of Medicinal Chemistry, 1990 , vol. 33, # 9 p. 2408 - 2412