三氟化硼乙酸的应用

背景及概述

三氟化硼乙酸又名三氟化硼乙酸络合物，是一种化学试剂，作为有机原料可用于有机合成中。

应用^[1-2]

一、用于制备琥珀酸呋罗曲坦   

呋罗曲坦由爱尔兰Elan Pharm acutieallne公司研制开发，于2001年11月由美国FDA批准以其琥珀酸盐（1:1）形式上市，用于有或无先兆偏头痛的急性治疗，商品名为Frova。目前该产品未在中国注册上市销售。CN201410799863.X提供一种合成工艺简单，收率稳定且产物纯度高，适合用于工业化生产的呋罗曲坦合成方法。为实现上述目的，本发明以4-氰基苯肼盐酸盐（化合物1）为起始原料，与N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺基盐酸盐（化合物2）在盐酸中环合，用L-焦谷氨酸拆分后用三氟化硼乙酸络合物催化水解，再用琥珀酸成盐得成品琥珀酸呋罗曲坦。具体制备工艺过程是：

1、将化合物1溶于水中，加入反应釜中，再加入化合物2和浓盐酸，搅拌，升温至70-90℃反应10h，反应结束后，将反应液冷至5-10℃，搅拌2h，抽滤，用水洗涤至滤液pH5-7，抽滤，将所得滤饼加入水和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌，用NaOH水溶液调节溶液pH≥12，30-50℃减压浓缩，剩余物保持5℃搅拌2h，抽滤，用水洗涤至滤液pH＜9，抽滤，固体30-50℃真空干燥15-20h，再用乙酸乙酯洗涤，抽滤，固体30-50℃真空干燥10h，得到淡黄色固体，为中间体化合物3；

2、将L-焦谷氨酸和MeOH投入反应釜中，搅拌升温至30-40℃，备用；将中间体化合物3和MeOH投入另一反应釜中，搅拌升温至30-40℃，保温1h，滤去不溶物，将滤液倒入上述保温备用的L-焦谷氨酸甲醇溶液中，升温回流反应1h。降温至10-20℃，滴加醋酸，结束后降温至5-10℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，固体30-40℃真空干燥10h，得类白色固体。将所得固体用甲醇和水混合溶剂加热回流，溶液澄清后保持0.5h，冷却至5-10℃，搅拌析晶3h，抽滤，固体30-40℃真空干燥，得白色固体，为中间体化合物4；

3、将中间体化合物4溶于醋酸，投入反应釜中，加入水和三氟化硼乙酸络合物，搅拌升温至80-90℃，7h后向反应釜中滴入冰水和正丁醇，搅拌，用NaOH水溶液调节溶液pH≥12。静置分液，水相用正丁醇分两次萃取，合并有机层，用碳酸钠溶液洗涤后减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠碱化的活性炭，加热回流15min，冷至室温，抽滤，滤液减压浓缩干，残余物中加入乙酸乙酯，冷至5-10℃，打浆洗涤1h，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，固体30-40℃真空干燥10h，得类白色固体，为中间体化合物5；

4、将中间体化合物5、正丁醇和乙醇投入反应瓶中，升温至70-90℃搅拌溶解，趁热滤去不溶物，滤液保持温度50-70℃，备用；将琥珀酸、乙醇和水投入反应釜中，升温至30-40℃，搅拌溶清。将上述备用溶液，滴入琥珀酸溶液中，滴加结束，将反应液温度升温至50-70℃，反应2h，冷却至10-20℃，加入正丁醇，继续冷却至5-10℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋罗曲坦粗品；

5、将琥珀酸呋罗曲坦投入80%的乙醇中，加热回流，溶解澄清，趁热滤去不溶物，滤液自然冷却至室温后，继续冷却至5-10℃，搅拌析晶4h，抽滤，固体用70-90%乙醇洗涤，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋罗曲坦成品；

二、用于合成一种抗疟药盐酸阿的平药物中间体2,4-二氯苯甲酸

2,4-二氯苯甲酸是白色至浅黄色针状结晶或粉末，用于生产染料，农药杀菌剂、医 药等产品的中间体。医药工业用于制造抗疟药盐酸阿的平。但是，现有的合成方法大多采用高锰酸钾和二氯甲苯做反应物反应，过程比较复杂，最终收率并不很高，因此，有必要提出一种新的合成方法，这对于进一步提高产品的质量和收率，减少副产物含量具有重要的经济意义。

CN201710157448.8提供一种抗疟药盐酸阿的平药物中间体2,4-二氯苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：

(i)在反应容器中加入4-5mol的N,N-二甲基乙酰胺溶液，3-4mol的三氟化硼乙酸粉末，控制搅拌速度90-110rpm，维持30-40min，然后加入2mol的2,4-二氯- 6-氨基-异丁苯溶液，升高溶液温度至40-50℃，保持100-130min，继续升高温度至60-70 ℃，保持30-40min，析出沉淀，过滤，沉淀用1-氯-2-甲基丙烷溶液洗涤，合并滤液和洗涤液，加入草酸溶液调节pH值为4-5，降低溶液温度至10-15℃，析出晶体，过滤，脱水剂脱水，得成品2,4-二氯苯甲酸。

主要参考资料

[1] CN201410799863.X 一种琥珀酸呋罗曲坦的制备方法

[2] CN201710157448.8 一种抗疟药盐酸阿的平药物中间体2,4-二氯苯甲酸的合成方法