2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶的合成及其应用

简介

2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶是临床广泛使用的抗代谢、抗肿瘤药物合成的中间体。人们还对2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶进行了大量的修饰工作，并取得了一定的效果[1]。如引入短肽、葡萄糖、氮氧自由基等。鉴于卟啉类化合物具有能选择性地滞留于癌细胞中并对恶性肿瘤组织有特殊亲和性等特点，利用其将2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶类似物运至癌组织，杀伤癌细胞，减少对正常细胞的损伤[2-3]。单取代及双取代的氯代苯基卟啉-2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶化合物对体外Hela细胞(宫颈癌细胞)有明显的抑制作用[4]。2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶的结构式如图1所示。

图1 2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶的结构式。

合成

图2 2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶的合成路线[5-6]。

方法一：将2,4-二醇在6-氨基脲嘧啶(12.7 g, 100 mmol)和乙酸钠(8.2 g, 100 mmol)溶于水(100 mL)，温度为70-75℃的悬浮液中加入氯乙醛(50%在水中，23.6 g, 150 mmol)。得到的反应混合物在80℃下搅拌20分钟，然后冷却到室温。分离的固体通过过滤收集，用水和丙酮洗涤，真空干燥，得到标题化合物为棕色固体2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶(14.74 g，收率98%)。MS(ESI, m -1) m/z 150.2。合成路线如图2所示。

方法二：将市售6-氨基- 1h -嘧啶-2,4-二酮(25 g, 0.2 mol)和NaOAc (20 g, 0.24 mol)溶于1.25 L蒸馏水，用氯乙醛(25 mL, 50% w/w在水中)处理。回流3小时后，在仍温的情况下过滤反应混合物，以去除棕色固体。黄色母液冷却至室温后，加入2.5 M HCl酸化至pH-4。过滤分离出所需产物(9.722 g, 33%)，最后放入烘箱中烘干。得到标题化合物为棕色固体2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶(11.28 g，收率94.7%)。核磁数据如下：1H NMR (d6 -DMSO) δ 11.46 (1H, br s)， 11.11 (1H, br s)， 10.49 (1H, br s)， 6.57 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz)， 6.22 (1H, dd, J = 2.0, 3.2 Hz)。合成路线如图2所示。

图3 2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶的合成路线[7]。

在氮气气氛下，向尿素（5.24g；87.2mmol）的无水乙醇（200ml）中加入2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯（20g；87.2 mmol），然后加入乙醇钠（11.88g；172.6 mmol）。将反应混合物加热回流过夜。将反应冷却至环境温度，然后加入水（500ml）和乙酸（5ml）。将溶液冷却至约5℃，形成浅棕色固体，通过过滤收集（8.4 g；40%）。LC/MS:RT=1.37分钟；m/z＝198[m-EtOH]+。总运行时间5分钟。1H NMR（d6-DMSO）：δ1.07（t，3H）；2.40（d，2H）；3.39（m，2H）；3.60（m，2H）；4.45（t，1H）；10.08（s，1H）；10.8（br s，1H）。然后继将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇6-氨基-5-（2,2-二乙氧基乙基）-嘧啶-2,4-二醇（2.57g；10.6mmol）在HCl（0.2M；80ml）中在室温下搅拌1.5小时。然后过滤悬浮液，得到淡褐色固体状的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶（1.28g；80%）。LC/MS: RT=0.54分钟；m/z=152[m+H]+。总运行时间3.75分钟。合成路线如图3所示。

应用

嘧啶类衍生物在医药、化工和功能材料等领域有着重要应用。在药物研发,特别是抗癌药物研发领域中2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶是一种含嘧啶环的重要中间体[8]。其2,4-二羟基吡咯作为一种特征片段，也被广泛用作依鲁替尼、帕潘立酮药物合成的中间体。2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶在工业上还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[9]。此外，其可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量。此外，根据 Suzuki 芳基偶联反应的机制，利用2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶可以在温和的条件下实现嘧啶环与其他芳杂环的对接[10-11]。因此，2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶类中间体产品的市场需求量极为巨大，市场前景广阔。

参考文献

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