R-四氢罂粟碱盐酸盐的合成及其应用

简介

R-四氢罂粟碱盐酸盐为白色结晶性粉末，无臭。在氯仿中微溶解，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。其CAS号是54417-53-7，分子式为C20H26ClNO4，分子量是379.88。R-四氢罂粟碱盐酸盐是罂粟碱的衍生物，一种神经肌肉阻滞剂。主要作为合成顺苯磺酸阿曲库铵的中间体[1]。

图1 R-四氢罂粟碱盐酸盐的结构式。

合成

 图2 R-四氢罂粟碱盐酸盐的合成路线[2]。

将一份KOt-Bu (3.85 g, 35.0 mmol)加入搅拌好的3,4 -二甲氧基苯甲醛(3.32 g, 20 mmol)和(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(12.0 g, 35.0 mmol)四氢呋喃(150 mL)混合物中，用冰冷却。在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。用NH4Cl水溶液淬火，用Et2O进行萃取。用闪速色谱法纯化混合物得到目标化合物R-四氢罂粟碱盐酸盐。合成路线如图2所示。

图3 R-四氢罂粟碱盐酸盐的合成路线[3]。

将胺(0.2 mmol)， (R) - 3,3 '-双(2,4,6 -三异丙基苯基)-BINOL-磷酸[(R) -TRIP] (15 mg, 10 mol %)， (S) -BINOL (11.4 mg, 20 mol %)和MgSO4 (0.4 g)的混合物在无水甲苯(0.6 mL)中在氩气下搅拌10分钟。加入醛(0.210.22 mmol)，在氩气下搅拌3天。用二氯甲烷和石油醚稀释反应混合物，用闪速色谱法纯化[硅胶，二氯甲烷/石油醚/乙酸乙酯(v/v/v = 50/50 -50/50/8)为洗脱剂]。然后用手性高效液相色谱纯化的条件：Chiralcel OD-H，正heptane/i-丙醇(v/v = 97/3)为洗脱液，流速0.5 mL/ min，流速254 nm。得到纯度为95%的目标产物R-四氢罂粟碱盐酸盐。核磁氢谱和碳谱数据如下：(CDCl3) δ 9.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.60 (d, J = 2.4 Hz, 2H); (CDCl3) δ 199.4, 149.1,148.2, 124.0, 121.7, 112.4, 111.4, 55.7, 55.6, 49.9。合成路线如图3所示。

图4 R-四氢罂粟碱盐酸盐的合成路线[4]。

在室温下，将三氟乙酸(1.2 mL)滴入由烯醇醚(4.0 mmol)、二氯甲烷(60 mL)和水(1.2 mL)混合而成的搅拌混合物中。搅拌混合物18小时，用碳酸钠水溶液进行萃取。进行闪速色谱[硅胶，乙酸乙酯/石油醚1/4和1/ 2]。得到纯度为90%的目标产物R-四氢罂粟碱盐酸盐。核磁共振光谱数据如下：(CDCl3) δ 9.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.60 (d, J = 2.4 Hz, 2H); (CDCl3) δ 199.4, 149.1,148.2, 124.0, 121.7, 112.4, 111.4, 55.7, 55.6, 49.9。合成路线如图4所示。

应用

R-四氢罂粟碱盐酸盐对血管、支气管、胃肠道、胆管等平滑肌都有松弛作用，通过松弛血管平滑肌，使冠脉扩张、外周阻力及脑血管阻力降低，主要用于脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等[5-6]。对高血压、绞痛、幽门痉挛、胆绞痛、肠绞痛、支气管哮喘等在一般剂量下疗效不显著。主要用于缓解伴有动脉痉挛的大脑及外周血管疾病，治疗脑血栓、肺栓塞、肢端动脉痉挛及动脉栓塞性疼痛等[7]。R-四氢罂粟碱盐酸盐亦可用于治疗肠道、输尿管及胆道痉挛疼痛和痛经，以及作为复方支气管扩张喷雾剂的组分之一[8]。此外，其还可用于高血压、心绞痛、并发心律失常的心脏局部缺血症等[9]。

储存条件

R-四氢罂粟碱盐酸盐需在密闭，阴凉，通风干燥处下保存，其带有刺激性，避免直接接触，是一种化工中间体，远离氧化物R-四氢罂粟碱盐酸盐应该存放在密封容器内，并放在阴凉，干燥处。储存的地方必须远离氧化剂[10]。

风险

R-四氢罂粟碱盐酸盐是有毒性的，短时间暴露在其蒸汽中会导致鼻子、眼睛和呼吸道被腐蚀，也可能导致头昏和恶心。长时间暴露的影响还不确定，不过R-四氢罂粟碱盐酸盐与肝损伤有一定的关系。

参考文献

[1] J. Ahlqvist, J.A. Linares-Pasten, A. Jasilionis, M. Welin, M. Haakansson, L.A. Svensson, L. Wang, H. Watzlawick, A. Aevarsson, O.H. Fridjonsson, G.O. Hreggvidsson, B. Ketelsen Striberny, E. Glomsaker, O. Lanes, S. Al-Karadaghi, E. Nordberg Karlsson, Crystal structure of DNA polymerase I from Thermus phage G20c, Acta Crystallogr., Sect. D: Struct. Biol.  (2022) Ahead of Print.

[2] A. Canosa, A. Martino, A. Giuliani, C. Moglia, R. Vasta, M. Grassano, F. Palumbo, S. Cabras, F. Di Pede, F. De Mattei, E. Matteoni, G. Polverari, U. Manera, A. Calvo, M. Pagani, A. Chio, Brain metabolic differences between pure bulbar and pure spinal ALS: a 2-[18F]FDG-PET study, J. Neurol.  (2022) Ahead of Print.

[3] G.C. Costa, C. Almeida, Identification of differential abundance of satellite DNA sequences in Asclepias (Apocynaceae): in-depth characterization of species-specific sequences, Plant Syst. Evol.  (2022) Ahead of Print.

[4] L. Gong, Y. Yin, C. Chen, Q. Wan, D. Xia, M. Wang, Z. Pu, B. Zhang, J. Zou, Characterization of EGFR-reprogrammable temozolomide-resistant cells in a model of glioblastoma, Cell Death Discovery  (2022) Ahead of Print.

[5] A. Joyce, C. Shea, Z. You, B. Gorovits, C. Lepsy, Determination of Anti-drug Antibody Affinity in Clinical Study Samples Provides a Tool for Evaluation of Immune Response Maturation, AAPS J.  (2022) Ahead of Print.

[6] Y. Li, L. Chen, J. Lv, X. Chen, B. Zeng, M. Chen, W. Guo, Y. Lin, L. Yu, J. Hou, J. Li, P. Zhou, W. Zhang, S. Li, X. Jin, W. Cai, K. Zhang, Y. Huang, C. Wang, F. Fu, Clinical application of artificial neural network (ANN) modeling to predict BRCA1/2 germline deleterious variants in Chinese bilateral primary breast cancer patients, BMC Cancer  (2022) Ahead of Print.

[7] J. Liu, Y. Zhou, C. Xie, C. Li, L. Ma, Y. Zhang, Anti-Ferroptotic Effects of bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Loaded with Ferrostatin-1 in Cerebral ischemia-reperfusion Injury Associate with the GPX4/COX-2 Axis, Neurochem. Res.  (2022) Ahead of Print.

[8] A. Lunz, K. Knappe, G.W. Omlor, M. Schonhoff, T. Renkawitz, S. Jaeger, Mechanical strength of antibiotic-loaded PMMA spacers in two-stage revision surgery, BMC Musculoskeletal Disord.  (2022) Ahead of Print.

[9] B. Nagler, A. Gleiss, L. Fuereder, N. Buchtele, A. Hermann, A. Bojic, P. Schellongowski, T. Staudinger, O. Robak, Comparison of Hemostatic Changes in Pump-driven Extracorporeal Carbon Dioxide Removal and Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation, ASAIO J. 68(11) (2022) 1407-1413.

[10] J. Shi, S.-Y. Chen, X.-T. Shen, X.-K. Yin, W.-W. Zhao, S.-M. Bai, W.-X. Feng, L.-L. Feng, C. Qin, J. Zheng, Y.-L. Wang, X.-J. Fan, NOP53 undergoes liquid-liquid phase separation and promotes tumor radio-resistance, Cell Death Discovery  (2022) Ahead of Print.