N-香豆酰多巴胺的制备方法

背景技术

N-香豆酰多巴胺（N-Coumaroyldopamine)又名N-P-香豆酰多巴胺 (N-P-Coumaroyldopamine)，CAS 登记号为：103188-46-1。其化学名为 N- (3, 4-二 羟基苯乙基）-3- (4-羟基苯基）丙稀酰胺（(2E)-N-[2_(3, 4-dihydroxyphenyl) ethyl]-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2_enamide)。

N-香豆酰多巴胺对体外前列腺素及白细胞三烯的合成具有抑制作用，因此受到广泛的研宄。其中 Chen-Fang Tseng，Satoshi Iwakami，Akihiro Mikajiri 等人在（Inhibition of in Vitro Prostaglandin and Leukotriene Biosyntheses by Cinnamoyl-0-phenethylamine and N~Acyldopamine Derivatives, Chem. Pharm. Bull, 40 (2) 396-400 (1992))中介绍了一种N-香豆酰多巴胺的制备方法，该方法采用乙酰基保护的4-羟基肉桂酸与多巴胺盐酸盐通过混合酸酐法反应，再通过无机碱脱除乙酰基即可获得N-香豆酰多巴胺。

然后，在上述制备方法中，由于副产物较多，产率仅为37%，且在提纯过程中需采用柱层析的方式进行纯化。因此，所述制备方法不适合大规模工业生产N-香豆酰多巴胺。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种产率高，适用于大规模工业化生产N-香豆酰多巴胺的合成方法。

本发明的上述目的可以通过如下技术方案来实现，一种N-香豆酰多巴胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

S1、保护多巴胺的酚羟基：使多巴胺与保护基反应，并使所述保护基与所述多巴胺的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的多巴胺；

S2、合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：使4-羟基肉桂酸在脱水剂作用下自身缩合后继续与酚羟基保护的多巴胺进行反应，形成所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺；

S3、脱保护基：使所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱反应以脱去该酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺上的保护基，得到N-香豆酰多巴胺。

在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S1具体包括如下步骤：将所述多巴胺溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚酸剂，待缚酸剂与多巴胺均溶于溶剂时，加入所述保护基试剂与该多巴胺反应。

在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的保护基试剂为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂或能与酚羟基形成醚的卤代烃保护基试剂。

其中，所述的硅烷类保护基试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯 硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种，所述的卤代烃保护基试剂为氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄 基氯、对三氟甲氧基苄基氯、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2_(三甲硅烷基）乙氧甲 基氯中的一种。

作为优选，所述的硅烷类保护基试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，所述的卤代烃保护基试剂为2-(三甲硅烷基）乙氧甲基氯。

进一步优选，所述的保护基试剂为硅烷类保护基中的叔丁基二甲基氯硅烷。

在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱。

作为优选，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种，所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。

进一步优选，所述的有机碱为咪唑。

在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯 甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种。

作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种。

进一步优选，所述的溶剂为二氯甲烷。

在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的多巴胺与缚酸剂的摩尔比为1:1~3,所述的多巴胺与保护基的摩尔比为1:1~3。

在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S1进一步包括如下步骤：将所述多巴胺和咪唑溶于溶剂二氯甲烷形成溶液，将溶液温度降至_5~5°C，将叔丁基二甲基 氯硅烷分批加入该溶液，将该溶液升至室温，搅拌1~3小时，用薄层色谱监控反应完全后， 向反应液中加水洗涤两次，再用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得酚羟基保护的多巴胺。

在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S2具体包括如下步骤：将 4-羟基肉桂酸与脱水剂依次加入溶剂，搅拌至4-羟基肉桂酸与脱水剂完全反应得到反应液，将所述酚羟基保护的多巴胺溶解后缓慢加入反应液，直至反应完全，在反应完全的反应 液中加入水，然后用有机溶剂萃取该反应液中的水相得到萃取液，再分别用酸性溶液及碱 性溶液洗涤该萃取液，干燥该萃取液后重结晶得到酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺。

制备方法

保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料5. 0g多巴胺，5. 6g咪唑加入三口反应 瓶溶于50mL二氯甲烷形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液温度降至0°C，将10. 3g叔丁 基二甲基氯硅烷分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完 全，将溶液先用10mL的水洗两次，再用10mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩，得到酚羟基保护的多巴胺12. 2g ;

合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将5. 2g4-羟基肉桂酸与6. IgN，N-二异丙 基碳二亚胺依次溶于50mL二氯甲烷，搅拌至原料完全反应得反应液，将反应液冷却至0°C， 将上述制得的12. 2g酚羟基保护的多巴胺与50mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反应液 中，滴加完后搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，向反应液加200mL水稀释，分液得二氯 甲烷，水相用50mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用30mL盐酸和 30mL饱和碳酸氢钠水溶液洗绦一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得17g酷羟基保护的N-香豆 酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到100mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴 胺纯品15. 1g ;

脱保护基：将上述制得的15. 1g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品溶于150mL四 氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液冷却至0°C，将22. 6g四丁基氟化铵三水合 物和20mL四氢呋喃混合得到的混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2小时，用 薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到100mL水中，用180mL乙酸乙酯 萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到8. 2g得N-香豆酰多巴胺。