2-三氟甲基-4-羟基吡啶的制备

背景及概述

2-三氟甲基-4-羟基吡啶是一种用途广泛的有机中间体。 目前它作为托洛塞米的合成中间体，在医药领域日益重要 ,受到了进一步的关注。托洛塞米是一种治疗心血管疾病的药物，在临床上有广泛的应用。故对2-三氟甲基-4-羟基吡啶的合成工艺值得深入研究。

制备

目前为止 ,关于 2-三氟甲基-4-羟基吡啶合成方面的相关资料仍然比较少见 ,而且主要是早期的文献资料。这些相关的合成方法可以分为两类 ,一类是以吡啶为原料 ,先合成双吡啶盐酸盐 ,然后进一步转化为 2-三氟甲基-4-羟基吡啶 ,它们所涉及到的合成过程往往操作冗长、复杂 ,持续周期长 ,甚至可达 4～ 5 d,而且文献报道的收率较低 ,总收率仅能达到 50%[1] ;另一类则是以2-三氟甲基-4-氯吡啶为原料 ,碱性条件下转化 ,再经过酸化后得到2-三氟甲基-4-羟基吡啶 ,但是2-三氟甲基-4-氯吡啶是从2-三氟甲基-4-氨基吡啶经过重氮化 ,再在浓盐酸中分解得到 ,显而易见 ,重氮盐在分解时 ,由于水的存在不可避免地有羟基取代物生成 ,所以也会严重影响 2-三氟甲基-4-氯吡啶的收率。 相反先得到 2-三氟甲基-4-羟基吡啶 ,再转化为 2-三氟甲基-4-卤代吡啶的合成路线更经济。 因此 ,找到一种简易、高效的合成 2-三氟甲基-4-羟基吡啶的方法具有重要的意义。

吡啶环中的 N原子对芳环的影响类似于硝基的吸电子效应 ,有利于2-三氟甲基-4-氨基吡啶形成较稳定的重氮盐。 实验研究表明 ,以2-三氟甲基-4-氨基吡啶为原料 ,通过重氮化 ,水解的方法合成2-三氟甲基-4-羟基吡啶是一条成功的路径。本法得到了较合适的反应和分离条件。 结果表明该路线是具有实际意义的生产2-三氟甲基-4-羟基吡啶的方法。其合成反应式如下图：

图1 2-三氟甲基-4-羟基吡啶的合成反应式

实验操作：

重氮盐的制备与水解

称取 141 g( 1. 5 mol) 2-三氟甲基-4-氨基吡啶 ,溶于配好的15% (质量分数 )的稀硫酸溶液 , 2-三氟甲基-4-氨基吡啶与硫酸的摩尔比为 1∶ 2. 5或略高。然后将 114 g亚硝酸钠溶于 300 m L水中 ,再将此亚硝酸钠溶液在搅拌条件下慢慢滴加到氨基吡啶的酸溶液中 ,控制反应温度为 30～ 50°C,反应终点采用淀粉碘化钾试纸检验 ,当反应液使淀粉碘化钾变蓝并且颜色不再褪去时 ,停止滴定 ,如果亚硝酸钠量不足则继续添加 ,直至反应到达终点。 然后使反应液在 50°C下继续搅拌 ,直到反应液中不再有气泡生成 ,表明水解过程结束。

中和过程

用固体碱 NaOH中和上述获得的重氮液至显较强碱性 ,在 60°C下搅拌 40 min,然后用 25% (质量分数 )的盐酸酸化到 pH= 7. 5,搅拌 20 min后 ,改为滴加有机酸 ,并强烈搅拌 ,保持反应液的 pH值为5. 5左右不变化为止。

产物的后处理及检验

将调好 pH值的溶液脱除溶剂后 ,转移到自行设计的连续逆流萃取装置中 ,选用合适溶剂萃取出产物 2-三氟甲基-4-羟基吡啶 ,从逆流萃取塔中萃取了 2-三氟甲基-4-羟基吡啶的溶液 ,自动进入蒸发器 ,萃取剂被蒸发并冷凝后 ,成为新萃取剂重新回到萃取塔底部 ,再经过逆流接触后 ,并经过澄清段 ,回到蒸馏釜中。该萃取过程传质效率高 ,溶剂反复使用 ,损失少 ,污染小 ,连续化过程生产效率大幅度提高。 该技术已经过中试生产使用 ,效果非常满意。对于以上的合成量 ,用 1000 mL萃取剂异丙醇连续萃取 1 h。用 FeCl3 溶液检验滤得萃余物中的 2-三氟甲基-4-羟基吡啶时 ,已经检测不到 2-三氟甲基-4-羟基吡啶的残留 (对比试验表明如果有微量的 2-三氟甲基-4-羟基吡啶残存 ,就能明显使 FeCl3 溶液变为橙红色 )。放出萃取液并减压浓缩回收萃取剂 (浓缩到原体积的 1/5) , 0°C下结晶 , 得到产物 2-三氟甲基-4-羟基吡啶。 烘干 ,所得的产物 132 g,收率 92. 4%。如果采用间歇操作的萃取方式 ,采用以上同样的萃取剂 ,分 4次萃取 ,所得的产品收率约 80% 。

讨论

重氮化反应所用的硫酸量控制在 2∶ 1(与 2-三氟甲基-4-氨基吡啶摩尔比 )或者略高 ,其中 1 mol在反应过程中与 2-三氟甲基-4-氨基吡啶成盐 ,另外 1 mol是为了保证重氮化反应在足够的酸度条件下进行。硫酸的浓度以 10% ～ 20%为佳 ,较稀的硫酸有利于重氮反应的进行 ,硫酸浓度过高会造成反应过程中生成的亚硝酸迅速分解 ,在空气中形成红棕色的 NO 2 气体 ,使得亚硝酸钠的用量增加。

与其它重氮化反应要求低温的条件有所不同 ,本反应温度控制在 30～ 50°C对反应比较有利 ,反应物之一亚硝酸钠能够得到更有效的利用 ,而且重氮反应本身放出的热量基本可以将体系维持在此反应温度。

结论

(1) 合成 2-三氟甲基-4-羟基吡啶时 ,重氮化剂亚硝酸钠与原料 2-三氟甲基-4-氨基吡啶的用量摩尔比为 ( 1. 1～ 1. 2)∶ 1;硫酸浓度为 10% ～ 20% ,硫酸与 2-三氟甲基-4-氨基吡啶的摩尔比为 2. 5∶ 1。

(2) 重氮化过程中 ,以 30～ 50°C为宜。

(3) 采用连续逆流萃取工艺 ,生产效率和产品收率高、溶剂损失少 ,污染小。

(4) 采用 2-三氟甲基-4-氨基吡啶重氮化、水解法合成 2-三氟甲基-4-羟基吡啶 ,反应条件温和 ,收率可达到 93%左右 ,产品品质好。 是一条合成 2-三氟甲基-4-羟基吡啶的理想途径。

参考文献

[1]WO2011/50284 A1, ;