三氟化硼乙腈的制备及应用

背景及概述^[1]

三氟化硼络合物是一种活性很强的催化剂，能够用于多种有机合成反应中，尤其在头孢菌素类抗菌药物合成工艺中，由于引入三氟化硼络合物，缩短了原有产品的反应时间，是原有产品的收率大大提高。而三氟化硼乙腈络合物的催化效果更优于三氟化硼乙醚络合物，因此三氟化硼乙腈络合物具有跟广阔的市场前景。

制备^[1]

目前，国内多采用莹石硼酸法生产三氟化硼气体，该方法在生产过程中以萤石为反应原料，反应后会产生大量的硫酸钙固体废渣，对环境造成非常严重的污染，同时用该方法生产，劳动人员的劳动强度大，影响生产人员的身体健康；此外，萤石硼酸法为间歇式反应，产量低。CN201310296394.5提供一种产量高，污染少的三氟化硼乙腈的制备方法。

工艺过程如下：

(1)混酸：以发烟硫酸和硼酸为原料反应生成三氧化二硼；

(2)造气反应：对氟化反应塔进行预热，温度到达250℃时，开始用计量泵输送混酸溶液进塔，同时开启氟化氢钢瓶通入氟化氢进行反应生产三氟化硼气体，氟化反应的方程式为：

 (3)提纯：在提纯容器内将得到的三氟化硼气体经硫酸过滤提纯；

(4)络合反应：对乙腈进行预热待用，预热温度为60℃，当产生三氟化硼气体到达络合罐时开始加入乙腈进行络合，络合好的三氟化硼乙腈络合物直接流入到成品接收罐中制得成品。

图1为制备三氟化硼乙腈的工艺流程图。

本发明的有益效果：用发烟硫酸和硼酸进行反应，生产三氧化二硼，然后三氧化二硼和氟化氢反应生产三氟化硼气体，安全性高，没有废渣，硫酸给磷肥厂二次利用，同时减少员工劳动强度，有利员工身心健康，此外，本发明生产的产品稳定，收率高。

应用 ^[2-4]

一、用于制备头孢替安盐酸盐

头孢替安盐酸盐是第二代注射用抗生素，对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑林相似，对大肠杆菌、克氏肺炎菌、奇异变形菌、嗜血杆菌有很好的抗菌作用，对柠檬酸杆菌、肠杆菌、吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。CN201410650034.5提供一种头孢替安盐酸盐的制备方法，通过以下技术方案来实现：以7-ACA、DMMT为原料，以三氟化硼乙腈络合物为催化剂，以乙腈为反应溶剂进行缩合反应制备得到7-ACMT反应液；该反应液无需分离提纯7-ACMT，直接加水、调碱处理后与ATC·HCl进行“一锅法”酰化反应； 酰化反应液经酸化、有机溶剂萃取分离有机杂质后，加亲水性溶剂析出高纯度头孢替安盐酸盐。

二、用于制备头孢哌酮酸

头孢哌酮酸为第三代头孢类抗生素，抗菌谱广，为抗绿脓杆菌的一线药物。CN201310625115.5提供一种头孢哌酮酸的制备方法，反应不需要将HO-EPCP制备酰氯，直接加入自制的苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）将HO-EPCP直接与保护好的7-TMCA盐酸 盐进行酰化反应，反应步骤简单、成本低、纯度高。

本发明所述的头孢哌酮酸的制备方法，包括以下步骤：

（1）在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料，反应制得 7-TMCA盐酸盐，再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护；

（2）以步骤（1）制得的基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯为原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中进行N-酰化反应，得到头孢哌酮酸。

三、用于7-ACT的合成新工艺

7-ACT又称7-氨基头孢三嗪，是合成头孢曲松钠的中间体。7-ACT产品质量的优劣 将直接影响最终产品的色级、含量、单杂，总杂等关键质量指标参数，因此，7-ACT是影响此类头孢抗生素成品质量的关键。CN201711182027.7提供一种7-ACT的合成新工艺，包括如下步骤：

(1)将乙腈和三氟化硼乙腈络合物混合后，加入7-ACA和三嗪环，于10℃～20℃下 搅拌反应至液相色谱检测7-ACA残留≤0.5％时，视为反应完全；

(2)将反应液降至0～10℃，加入0～10℃纯化水，水解；

(3)加入乙酸乙酯萃取后，水层再加入乙酸乙酯二次萃取；

(4)取水层于0～10℃下滴加碱液调pH值至3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过 10℃，滴毕，在0～10℃下搅拌养晶2h；

(5)过滤，经两次洗涤后干燥得7-ACT。

主要参考资料

[1] CN201310296394.5 一种三氟化硼乙腈的制备方法

[2] CN201410650034.5 一种头孢替安盐酸盐的制备方法

[3] CN201310625115.5 头孢哌酮酸的制备方法

[4] CN201711182027.7 7-ACT的合成新工艺