5-氮杂胞苷

在过去的数年里，5-氮杂胞苷和地西他滨已经批准作为治疗各型MDS的一线用药，5-氮杂胞苷和地西他滨治疗MDS的临床试验揭示了其不同于如阿糖孢苷治疗髓系肿瘤的传统作用机制。

研究显示5-氮杂胞苷/地西他滨产生的去甲基化作用不依赖p53引起的细胞周期阻滞，这样就避免了细胞凋亡依赖的DNA损伤引起的耐药。细胞毒性药物的作用机理是引起细胞凋亡，尽管传统化疗的应用范围很广，但数十年的治疗经验提示我们，一味加大联合用药的数量或剂量不能明显提高临床临床疗效。

5-氮杂胞苷和地西他滨治疗MDS

5-氮杂胞苷/地西他滨较传统化疗药物具有低毒、治疗相关死亡率低等优势，下面介绍了5-氮杂胞苷和地西他滨的临床试验的其一结果：

伴染色体异常的高危MDS患者依然可达细胞遗传学完全缓解(Cyto-CR)

5-氮杂胞苷/地西他滨的治疗显示，伴染色体异常的高危MDS患者依然可达细胞遗传学完全缓解(Cyto-CR)。如7号染色体缺失的高危MDS患者，5-氮杂胞苷治疗后总生存率(OS)为13.1个月(一般支持治疗的OS是4.6个月)。在地西他滨的其它几个临床试验中，Cyto-CR率为35%~50%，其中包括伴染色体核型复杂异常的患者(33)和TP53突变的MDS患者。

相关分析

5-氮杂胞苷和地西他滨通过抑制DNMT1，而不是经由p53达到治疗目的。AML的传统化疗机制的最终的共同通路是p53和 p16/CDKN2A。

TP53位点的突变和染色体缺失与常规化疗的耐药有关：强化的化疗使81%不伴TP53突变和33%伴TP53突变的AML患者达PR或CR。与之相似，MDS患者中60%不伴TP53突变表达和8%伴TP53表达者对化疗有效。

而70%以上伴TP53突变的MDS和AML患者有复杂细胞遗传学异常。5-氮杂胞苷和地西他滨的作用是抑制DNMT1，但是，高浓度的5-氮杂胞苷和地西他滨产生抗代谢和DNA损伤作用，足以引起细胞凋亡。

所以5-氮杂胞苷或地西他滨的最重要临床作用是否是细胞周期阻滞作用还存在争议。但是最近，体内和体外的临床前期研究显示地西他滨引起的髓系肿瘤细胞周期阻滞不会产生DNA损伤和细胞凋亡。所以，明确5-氮杂胞苷和地西他滨的药物剂量很重要。

关于此“治疗搭档”单一的剂量用法以及疗效

目前用于地西他滨的方案包括3天方案和5天方案。有研究表明，治疗方案由3天方案变为5天方案，MDS缓解率和血液学改善提高了2-3倍，提示随着用药剂量减少和用药频率增加，细胞毒性减低，从而增加对S期DNMT1的抑制。

一项地西他滨用量0.1-0.2 mg/kg(3.5-7 mg/m2)、每周用药1-3次的临床试验发现，MDS患者的血液学和细胞遗传学缓解率达44%，甚至包括伴有复杂染色体异常的高危MDS患者，而且未观察到相关的细胞毒性反应。

与地西他滨类似，FDA批准的5-氮杂胞苷的剂量是50-75 mg/m2，5-10天/月，这一剂量是5-氮杂胞苷耐受剂量的1/2-1/10。从DNMT1抑制的角度讲，5-氮杂胞苷是地西他滨三磷酸盐的前体药物，FDA批准的5-氮杂胞苷的用药剂量与7.5 mg/m2地西他滨的剂量相当。

总的来说，与地西他滨的3天或5天方案相比，5-氮杂胞苷用药产生的中性粒细胞降低导致的发热更轻，而疗效更好。因此，5-氮杂胞苷和地西他滨的用药经验表明，以地西他滨远低于FDA批准的用药剂量也足以产生DNMT1抑制的效果。当然由于个体差异，不同个体的反应可能有所差别。