高哌嗪的制备

背景及概述^[1][2]

含氮杂环高哌嗪又名1,4-二氮环庚烷，是药物合成的重要中间体，所含的双氮原子能够与许多有机化合物反应。高哌嗪可用于合成高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。据Armiger H等人报道用高哌嗪代替哌嗪来合成赛克利嗪、高氯环嗪等药物后抗组胺剂活性明显增强。Ziegler等对药物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高，因而对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。

应用^[1]

高哌嗪及其衍生物是重要的医药中间体和精细化工原料，应用范围广泛。

1、高哌嗪作为医药中间体，可用以合成高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。西药以高哌嗪为原料修饰的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等药物，或用于合成的哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物、水溶性唑类等的药物，对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎特别是对AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。

如1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐，别名Fasudil，HA1077可以有效治疗慢性心绞病、白癜风、抑郁症、焦虑症、脑血管痉挛及脑血管痉挛引起的大脑局部缺血等症状。据ARMIGER H等人的报道用高哌嗪代替哌嗪来合成赛克利嗪、高氯环嗪等药物后抗组胺剂活性明显增强。Ziegler等对药物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高，因而对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。

制备 ^[2]

现有高哌嗪的制备方法，主要有以下几条路线：

1．用N-(2-氰乙基)乙二胺为原料（J. Org. Chem. 26, 1961, 131-134） ，以Girdler G-49A为催化剂，在氢气加压下，加氢环合反应生成高哌嗪，反应时间1.5小时，高哌嗪收率32.4%。

该工艺的优点是反应路线短，但是由于压力高，介质为易爆气体，比较危险，操作不易控制，产率比较低。

2．以N-（β-羟基）-1,3-丙二胺为原料，在高温高压反应釜中进行，催化剂为Cu-Cr-Ba-Al2O3，原料转化率93.2%，高哌嗪收率90%。

该反应副产物少，高哌嗪收率高，但是反应条件苛刻，催化剂不易制备，采用该工艺的日本专利较多。我国天津大学化工学院开发了该工艺，高哌嗪的环合作用的选择性接近95%，高哌嗪最终收率90%以上。

3.以易得的乙二胺为原料，经磺酰化，环化，脱磺酰化3步反应合成高哌嗪，总收率可达78%。

该合成方法中，步在氢氧化钠水溶液中反应，产物收率86%。第二步环化反应中采用NaH/DMF体系，加入了相转移催化剂，可在较为温和的条件下完成环化反应，粗品可直接进行下一步反应；最后在HBr/HOAc/PhOH反应条件下脱磺酰基，收率可以达到91%；这条路线原料易得，操作简单，收率较高，是常用的高哌嗪和高哌嗪衍生物合成路线；但是原料和溶剂成本较高，对回收要求很高，价格优势不明显。

4.以1,3-丙二胺和乙二醇为原料（JP2006306790），高压加氢反应，反应收率23.5%。

该路线原料简单易得，但是反应温度高达150～400℃，工艺复杂，收率只有21%。

主要参考资料

[1] 杨玉芬, 崔建兰, 要晓丽, & 张永晖. (2011). 高哌嗪及其衍生物的合成研究进展. 当代化工研究(7), 38-40.

[2] 蔡留青. (2009). 高哌嗪的合成及工艺改进. (Doctoral dissertation, 中北大学).

[3] 王道林, 钱建华, 刘琳, & 邢锦娟. (2006). 高哌嗪的新合成法. 化学试剂, 28(5), 311-312.