2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸的合成及应用

简介

随着对2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸研究的深入，其新的用途不断被发现。2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸除了作为传统的合成中间体、防霉剂外，还可以做为先导化合物。其具有广泛的抗肿瘤、抗炎、防虫、抗菌、抗病毒等活性[1-2]，这些先导化合物被用于治疗这些疾病的药物筛选今后一些新药的研发具有一定的启示。未来，2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸不仅将作为抗菌剂，而且也将作为医药中间体被广泛应用，市场需求量大，发展前景好。

图1 2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸的结构式。

合成

图2 2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸的合成路线[3-4]。

方法一：向250mL烧瓶中加入6-羟基烟酸（20g，Aldrich）和100mL红色发烟硝酸。将混合物缓慢加热至50℃。（浴温）并在此温度下搅拌8小时。然后将温度缓慢升高至80℃。将混合物冷却至室温过夜，通过过滤收集黄色沉淀物，用水（10mL）洗涤并干燥得到2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸。LC-MS：纯度>95%。1H核磁共振（CD3OD，400 MHz）：δ=8.45（d，J=2.5 Hz，1H），8.85。合成路线如图2所示。

方法二：6-羟基-5-硝基烟酸向30克（0.217摩尔）6-羟基烟酸在50毫升浓硫酸中的溶液中加入60毫升浓硫酸、硫酸和浓硝酸的1:1混合物，低于20℃，在室温下搅拌1小时，然后加热至80℃4小时。将混合物倒入冰上，收集形成的沉淀并干燥，得到标题化合物2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸。黄色无定形固体，产率14.2g，36%。质谱m/e（%）：184（MH+，100）1H-NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ=13.3（s，br，2H，COOH/OH），8.65（d，J=2.5 Hz，1H，H-4），8.38（d，J=2.5 Hz、1H，H2）。合成路线如图2所示。

方法三：将发烟硝酸（10.4 mL）在0℃下滴加到6-羟基烟酸（15 g）和浓硫酸（45 mL）的混合物中。将反应混合物缓慢加热至45℃，并在相同温度下保持3小时。将混合物倒入冰和水的混合物中。通过抽滤收集所得沉淀物，用水洗涤，并风干得到产物。2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸；产率：（8.63克），为淡黄色固体。mp。277-278°C。核磁共振（DMSO-d6，δ）：8.37（1H，d，J=2.5 Hz），8.65（1H、d，J=2.5 Hz）。MS m/z:183（m+-1）。合成路线如图2所示。

应用

吡啶衍生物主要是不同取代位置的甲基吡啶，如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶等。其中，2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸在工业合成和药物合成中发挥着重大作用[5]。由于环上氮原子的吸电子作用, 一般较难发生亲电取代反应, 但吡啶环上的亲核取代反应较容易发生, 利用这一性质，以2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸及其衍生物为原料可制备出多种重要的吡啶化合物, 因它们往往具有良好的生物活性，常被用于合成医药和农药的重要原料或中间体, 在吡啶类药物的合成上发挥着重要作用[6-7]。总之，2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等[8-9]。因此，研究2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸及其衍生物在药物合成中的应用将具有重要的参考价值和实际意义。

储存方法

储存2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸的库房应该经常通风，将其放置在低温干燥下。将其与氧化剂、碱类分开存放[10]。

风险评估

长期低浓度接触2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸，有头痛、头晕、疲倦、嗜睡、蛋白尿、红细胞增多症。另外，长期皮肤接触2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸，可发生皮肤干燥、皲裂。

参考文献

[1] Preparation of peptides as inhibitors of transglutaminases, Zedira GmbH, Germany . 2018, p. 107pp.

[2] Preparation method of amide compounds for preparing interferon inducer, Jiaxing Jinpaite Biological Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 12pp.

[3] E.R. Hendrikse, L.P. Liew, R.L. Bower, M. Bonnet, M.A. Jamaluddin, N. Prodan, K.D. Richards, C.S. Walker, G. Pairaudeau, D.M. Smith, R.-M. Rujan, R. Sudra, C.A. Reynolds, J.M. Booe, A.A. Pioszak, J.U. Flanagan, M.P. Hay, D.L. Hay, Identification of Small-Molecule Positive Modulators of Calcitonin-like Receptor-Based Receptors, ACS Pharmacol. Transl. Sci. 3(2) (2020) 305-320.

[4] M. Hils, R. Pasternack, C. Buechold, Preparation of peptides as inhibitors of transglutaminases, Zedira GmbH, Germany . 2018, p. 202pp.

[5] Q. Meng, W. Xing, X. Lin, A. Jennings, Heterocyclic compounds as GLP-1 agonists and their preparation, Gasherbrum Bio, Inc., USA . 2022, p. 339pp.

[6] Q. Meng, W. Xing, X. Lin, A. Jennings, Heterocyclic compounds as GLP-1 agonists and their preparation, Gasherbrum Bio, Inc., USA . 2022, p. 910pp.

[7] R. Ombrato, G. Magaro, B. Garofalo, G. Furlotti, G. Mangano, A. Capezzone de Joannon, Preparation of fused heterocyclic compounds as antibacterial agents, Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A., Italy . 2017, p. 188pp.

[8] R. Pasternack, M. Hils, C. Buechold, Preparation of peptides as inhibitors of blood coagulation factor XIII, ZEDIRA GmbH, Germany . 2019, p. 116pp.

[9] R. Pasternack, M. Hils, C. Buechold, Preparation of peptides as inhibitors of blood coagulation factor XIII, ZEDIRA GmbH, Germany . 2019, p. 137pp.

[10] J.J. Winter-Holt, C. Bardelle, E. Chiarparin, I.L. Dale, P.R.J. Davey, N.L. Davies, C. Denz, S.M. Fillery, C.M. Guerot, F. Han, S.J. Hughes, M. Kulkarni, Z. Liu, A. Milbradt, T.A. Moss, H. Niu, J. Patel, A.A. Rabow, M. Schimpl, J. Shi, D. Sun, D. Yang, S. Guichard, Discovery of a Potent and Selective ATAD2 Bromodomain Inhibitor with Antiproliferative Activity in Breast Cancer Models, J. Med. Chem. 65(4) (2022) 3306-3331.