Anti-P Glycoprotein抗体

背景^{[1][2][3][4][5][6][7]}

Anti-P Glycoprotein抗体中P-gp于1971年由Victor Ling发现。P-糖蛋白（通透性糖蛋白，缩写为P-gp）也称为耐药蛋白1（MDR1）是一种细胞膜的重要蛋白质，可将许多外源性有害物质从细胞中拍粗出。它是一种ATP依赖性外排泵，具有广泛的底物特异性。它存在于动物，真菌和细菌中，P-糖蛋白可能是一种抵御有害物质的防御机制。

P-gp广泛分布并在肠上皮细胞中，P-糖蛋白可将外源性有害物质（如毒素或药物）泵回肠腔，在肝细胞中P-糖蛋白可将外源性有害物质泵入胆管，在肾小管的细胞中P-糖蛋白将外源性有害物质泵入尿液，在血脑屏障和血睾屏障的毛细血管内皮细胞中P-糖蛋白将外源性有害物质泵回到毛细血管中。在人体中由ABCB1基因编码。

P-gp具有MDR/TAP亚家族的充分表征的ABC转运蛋白（其在细胞外和细胞外膜上转运多种底物）。通过P-gp药代动力学将外源性有害物质的正常排泄回到肠腔中降低了一些药物的功效。另外，还有一些癌症细胞也表达大量的P-gp，进一步扩大了这种效应并使这些癌症具有多重耐药性。许多药物通可以抑制P-gp作用。P-gp是170kDa的跨膜糖蛋白，其包含10-15kDa的N-末端糖基化。

该分子的N-末端一半含有6个跨膜结构域，接着是具有ATP结合位点的大细胞质结构域，然后是具有6个跨膜结构域和ATP结合位点的第二部分。作用机制：外源性有害物质从细胞膜的内部小叶内的开口或从蛋白质的细胞质侧的开口进入P-gp。ATP在蛋白质的细胞质侧结合。在各自结合后，ATP水解将底物移动到从细胞排出的位置。ADP的释放与底物排泄同时发生。

ADP被释放，新的ATP分子与第二个ATP结合位点结合。ADP和磷酸盐分子的水解和释放使蛋白质重新复位，从而可以重新开始该过程。该蛋白质属于ABC转运蛋白家族。ABC蛋白质通过细胞外和细胞内膜运输各种分子。ABC基因分为七个不同的亚家族（ABC1，MDR/TAP，MRP，ALD，OABP，GCN20，白色）。该蛋白质是MDR/TAP亚家族的成员。MDR/TAP亚家族的成员参与多药耐药性。P-gp是一种ATP依赖性药物外排泵，用于具有广泛底物特异性的异生素化合物。它负责减少多药耐药细胞中的药物积累，并且经常介导对抗癌药物的抗性的发展。该蛋白质还可作为血脑屏障中的转运蛋白。

P-糖蛋白药理学抑制剂包括：胺碘酮，克拉霉素，环孢素，秋水仙碱，地尔硫卓，红霉素，非洛地平，酮康唑，兰索拉唑，奥美拉唑等质子泵抑制剂，硝苯地平，帕罗西汀，利血平，沙奎那韦 ，舍曲林，奎尼丁，他莫昔芬和维拉帕米。抗P糖蛋白抗体是用P糖蛋白对兔、小鼠或大鼠进行免疫程序后在其血清中纯化制得的单克隆抗体。该抗体对P糖蛋白的MDR1同种型具有特异性，它不与MDR3交叉反应。在免疫印迹和免疫组织化学组织切片上与丙酮酸羧化酶有交叉反应。

临床研究应用^[8]

抗P糖蛋白抗体在市场中主要作为P糖蛋白检测试剂盒的杂交抗体。临床研究主要应用在疾病或癌症的单药或多药耐药性代谢研究中P-糖蛋白对结肠癌多药耐药的影响结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。对术后患者以及无法采用手术治疗的患者,临床多采用化疗、放疗等综合性治疗方法。随着大量化疗药物在临床的广泛使用,结肠癌多药耐药性成为化疗失败的最主要原因。研究表明,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)作为ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族成员之一,与多种肿瘤的多药耐药相关。

参考文献

1. Ueda K,Clark DP,Chen CJ,Roninson IB,Gottesman MM,Pastan I(January 1987)."The human multidrug resistance(mdr1)gene.cDNA cloning and transcription initiation".The Journal of Biological Chemistry.262(2):505–8.PMID3027054.

2. Jump up to:abcDean,Michael(2002-11-01)."The Human ATP-Binding Cassette(ABC)Transporter Superfamily".National Library of Medicine(US),NCBI.Archived fromthe originalon 2006-02-12.Retrieved 2008-03-02.

3. Franck Viguié(1998-03-01)."ABCB1".Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology.Retrieved 2008-03-02.

4. Jump up to:abAller SG,Yu J,Ward A,Weng Y,Chittaboina S,Zhuo R,Harrell PM,Trinh YT,Zhang Q,Urbatsch IL,Chang G(March 2009)."Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding".Science.323(5922):1718–22.doi:10.1126/science.1168750.PMC2720052.PMID19325113.

5. "Drug Transporters:The Final Frontier for Drug Interactions".www.pharmacytimes.com.Retrieved 2018-11-30.

6. Jump up to:abResearch,Center for Drug Evaluation and."Drug Interactions&Labeling-Drug Development and Drug Interactions:Table of Substrates,Inhibitors and Inducers".www.fda.gov.Retrieved 2018-11-30.

7. Srivalli,KMR;Lakshmi,PK(July 2012)."Overview of P-glycoprotein inhibitors:a rational outlook".Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences.48(3):353–367.doi:10.1590/S1984-82502012000300002.

8. P-糖蛋白对结肠癌多药耐药的影响[J].丛熙,樊建慧.中国生物化学与分子生物学报.2019(01)