1-N-Boc-4-苯胺基哌啶的制备

背景及概述

许多具有生物活性的天然和非天然物质的化学结构中，哌啶环是一类常见且重要的组成部分。哌啶俗称六氢吡啶，主要用于制造止痛药、局部麻醉药等合成药物，以及环氧树脂固化剂、橡胶硫化剂、催化剂等，是重要的新型杂环类化合物。其中，哌啶环4 － 位取代官能团的不同可极大影响分子的生物活性，4-苯胺基哌啶一类重要的药物活性片段，存在于多种上市的抗肿瘤药物，如艾乐替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib)、吉列替尼(Gilteritinib)等分子结构中。 作为 4-氨基哌啶衍生物中具有代表性的一类， 4-苯胺基哌啶已被应用于很多活性药物分子设计合成中。1-N-Boc-4-苯胺基哌啶为哌啶环N保护化合物，在医药、化工中间体种有广泛应用。

制备

4-苯胺基哌啶的合成方法较多。种方法为采用不对称合成的方式，以1-Boc-2-哌啶酮为原料，苯胺与其反应，得到目标化合物1-N-Boc-4-苯胺基哌啶[1]。其合成反应式如下图：

图1 1-N-Boc-4-苯胺基哌啶的合成反应式

实验操作：

1-Boc-2-哌啶酮的制备

在配备有回流冷凝管和尾气吸收装置的50 mL圆底烧瓶中投入0．96 g(8．38 mmol) 2-哌啶酮、15 mL重蒸的四氢呋喃和0．80 mL(10．06 mmol)二碳酸二叔丁酯。置于微波反应仪中，在微波功率为470 W下反应10 min。反应结束．冷至室温，加10 mL水搅拌20 min。加入20 mL饱和食盐水和20 mL乙酸乙酯，萃取，收集有机层，水层用乙酸乙酯(10 mLx2)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物用二异丙基醚重结晶，得1．38 g(86．0％) 1-Boc-2-哌啶酮。

1-N-Boc-4-苯胺基哌啶的合成

无水无氧、氮气保护条件下，将 2. 0mmol的苯胺、2. 4mmol的1-Boc-2-哌啶酮和 384mg(4. 0mmol)叔丁醇钠依次加入到10mL 甲苯溶液中， 搅拌均匀后加入91mg(0. 1mmol)BrettPhos-Pd-G3 催化剂，100℃ 下反应1h，TLC 监测反应结束后，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(V 二氯甲烷 ∶ V 甲醇 = 15 ∶ 1) 分离纯化得化合物1-N-Boc-4-苯胺基哌啶。

参考文献

[1]US5936089 A1， ;