(3,5-二甲氧基苯基)乙酸的合成与应用

(3,5-二甲氧基苯基)乙酸，英文名为(3,5-Dimethoxyphenyl)acetic acid，常温常压下为棕色固体粉末，(3,5-二甲氧基苯基)乙酸主要用作有机合成和医药化学中间体，可用于药物分子，农药以及染料的合成，例如(3，5-二甲氧基苯基)乙酸可作为原料用于抗癌活性化合物紫檀茋的合成。

合成方法

图1 (3,5-二甲氧基苯基)乙酸的合成路线

将搅拌棒、TBAI（四丁基碘化铵）（0.3毫摩尔，1.2当量）和苯磺酰底物（0.25毫摩尔，1.0当量）加入到配备有镁阳极（1.5厘米×1.5厘米）和铂阴极（1.5厘米×1.5厘米）的电解池中，在二氧化碳氛围下，将所有的起始材料溶解在8毫升的无水DMF中，通过鼓泡（10毫升/分钟）使反应溶液中的二氧化碳饱和，鼓泡大约持续5分钟，然后在30°C下施加10mA的恒定电流6小时，在电解过程中通过持续鼓泡（5毫升/分钟）提供二氧化碳，电解后用20 mL 1 M HCl酸化反应混合物，然后用30mL乙酸乙酯萃取混合物，将有机层在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩，通过柱色谱分离法（20%的乙酸乙酯在石油醚中混合溶剂作为洗脱剂）分离纯化残余物即可得到目标产物(3,5-二甲氧基苯基)乙酸。[1]

图2 (3,5-二甲氧基苯基)乙酸的合成路线

在搅拌的条件下，将氰化钠（1.54克，31.26毫摩尔）加入1-（氯甲基）-3，5-二甲氧基苯（3.89克）的DMSO（40毫升）溶液中。然后在50度下将反应混合物搅拌反应2小时，通过TLC点板监测反应的完成情况，向反应混合物中加入水（30毫升）和乙酸乙酯（20毫升），分离有机层。然后用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取水层。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，然后在真空下浓缩合并的有机层。在搅拌的情况下，将氢氧化钠（3.1克，47.98毫摩尔）加入到上述有机残余物（3.4克）在乙醇和水（30毫升，2：1）混合溶剂的溶液中，然后在100度下将反应混合物搅拌4小时，通过TLC点板监测反应的进度，反应结束后在真空下蒸发溶剂，再将NaOH溶液（20mL，2N）加入到残余物中，用乙醚（2×20mL）萃取水层，再用2N盐酸酸化水层，直到pH约为2，最后用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取，将有机层在无水Na2SO4上干燥，并减压浓缩即可得到目标产品。[2]

图3 (3,5-二甲氧基苯基)乙酸的合成路线

在氮气环境下，于0度下向1,1-二溴乙烯衍生物（966毫克，3.0毫摩尔）的四氢呋喃（15毫升）溶液中滴加正丁基锂（2.5当量，2.5M在正己烷中），在0度下将反应混合物搅拌1.5小时，然后加入4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙氧基)-1,3,2-二氧硼烷（iPrOBpin，1.5equiv），在0度搅拌2小时后，用盐酸（1.5当量，4.0M在1,4-二氧六环中）淬灭反应混合物。将反应混合物升至室温，再搅拌反应1小时。然后在减压下除去溶剂，用乙醚（15mL）稀释残余物，通过硅藻土过滤除去沉淀物，用水（2 x 10 mL）清洗滤液，用乙醚（3 x 15 mL）萃取水层，合并的乙醚层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在真空中干燥残留物，将过氧单磺酸钾（4.5毫摩尔，1.5当量，溶于15毫升H2O中）加入前面制备的乙炔基硼酸盐的丙酮（15毫升）溶液中，在50度（油浴）下将反应混合物搅拌12小时，反应结束后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（3x 15mL）萃取，将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱分离法（20%的乙酸乙酯在石油醚中混合溶剂作为洗脱剂）分离纯化残余物即可得到目标产物(3,5-二甲氧基苯基)乙酸。[3]

用途

(3,5-二甲氧基苯基)乙酸可用作医药化学和有机合成中间体，可用于药物分子和染料的合成。(3，5-二甲氧基苯基)乙酸可作为原料用于抗癌活性化合物紫檀茋的合成，在有机合成转化中，结构中的羧基可以在硼烷或者四氢铝锂的还原下转变为羟基。

参考文献

[1] Zhong, Jun-Song et al Journal of Organic Chemistry, 86(22), 16162-16170; 2021

[2] Sunnapu, Ranganayakulu et al Journal of Organic Chemistry, 85(6), 4103-4113; 2020

[3] Tao, Lei et al ChemistrySelect, 6(33), 8532-8536; 2021