2-氨基-4-羟基吡啶的制备

发布日期:2022/11/8 16:32:53

背景及概述

2-氨基-4-羟基吡啶是一种用途广泛的有机中间体。目前它作为托洛塞米一种治疗心血管疾病的药物的合成中间体，在医药领域日益重要，受到了进一步的关注。但是到目前为止，关于 2-氨基-4-羟基吡啶合成方面的相关资料仍然比较少见，而且主要是早期的文献资料。

制备

2-氨基-4-羟基吡啶的合成方法可以分为两类，一类是以吡啶为原料，先合成双吡啶盐酸盐，然后进一步转化为 2-氨基-4-羟基吡啶，它们所涉及到的合成过程往往操作冗长、复杂，持续周期长，甚至可达 4～ 5 d，而且文献报道的收率较低，总收率仅能达到 50%[1] ;另一类则是以 2-氨基-4-氯吡啶为原料，碱性条件下转化，再经过酸化后得到2-氨基-4-羟基吡啶，但是 2-氨基-4-氯吡啶是从 2，4-二氨基吡啶经过重氮化，再在浓盐酸中分解得到，显而易见，重氮盐在分解时，由于水的存在不可避免地有羟基取代物生成，所以也会严重影响 2-氨基-4-氯吡啶的收率。本文以 2，4-二氨基吡啶为原料，通过重氮化，水解的方法合成 2-氨基-4-羟基吡啶是一条成功的路径。其合成反应式如下图：

图1 2-氨基-4-羟基吡啶的合成反应式

实验操作：

重氮盐的制备与水解

称取 141 g( 1. 5 mol) 2，4-二氨基吡啶，溶于配好的15% (质量分数 )的稀硫酸溶液， 2，4-二氨基吡啶与硫酸的摩尔比为 1∶ 2. 5或略高。然后将 114 g亚硝酸钠溶于 300 m L水中，再将此亚硝酸钠溶液在搅拌条件下慢慢滴加到氨基吡啶的酸溶液中，控制反应温度为 30～ 50°C，反应终点采用淀粉碘化钾试纸检验，当反应液使淀粉碘化钾变蓝并且颜色不再褪去时，停止滴定，如果亚硝酸钠量不足则继续添加，直至反应到达终点。然后使反应液在 50°C下继续搅拌，直到反应液中不再有气泡生成，表明水解过程结束。

中和过程

用固体碱 NaOH中和上述获得的重氮液至显较强碱性，在 60°C下搅拌 40 min，然后用 25% (质量分数 )的盐酸酸化到 pH= 7. 5，搅拌 20 min后，改为滴加有机酸，并强烈搅拌，保持反应液的 pH值为5. 5左右不变化为止。

产物的后处理及检验

将调好 pH值的溶液脱除溶剂后，转移到自行设计的连续逆流萃取装置中，选用合适溶剂萃取出产物 2-氨基-4-羟基吡啶，该装置的基本结构及主要尺寸。从逆流萃取塔中萃取了 2-氨基-4-羟基吡啶的溶液，自动进入蒸发器，萃取剂被蒸发并冷凝后，成为新萃取剂重新回到萃取塔底部，再经过逆流接触后，并经过澄清段，回到蒸馏釜中。该萃取过程传质效率高，溶剂反复使用，损失少，污染小，连续化过程生产效率大幅度提高。该技术已经过中试生产使用，效果非常满意。对于以上的合成量，用 1000 mL萃取剂异丙醇连续萃取 1 h。用 FeCl 3 溶液检验滤得萃余物中的 2-氨基-4-羟基吡啶时，已经检测不到 2-氨基-4-羟基吡啶的残留 (对比试验表明如果有微量的 2-氨基-4-羟基吡啶残存，就能明显使 FeCl 3 溶液变为橙红色 )。放出萃取液并减压浓缩回收萃取剂 (浓缩到原体积的 1/5)， 0°C下结晶，得到产物 2-氨基-4-羟基吡啶。烘干，所得的产物 132 g，收率 92. 4%。如果采用间歇操作的萃取方式，采用以上同样的萃取剂，分 4次萃取，所得的产品收率约 80% 。