2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的合成

背景及概述

2-溴噻唑-5-羧酸乙酯在药物合成中的应用正变得越来越广泛， 洪剑等 ［ 1 ］ 报道其与 3-氰基 -4- 异丁氧基苯硼酸频哪醇酯进行 Suzuki 偶合反应， 并水解得到 2- （ 3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基） -4- 甲基噻唑 -5- 甲酸 （非布索坦， 一种有效的抗痛风药）。以2-溴噻唑-5-羧酸乙酯为原料通过取代反应再水解得到 2- ［ 2- （ 4- 氯 -5- 乙基 -1- 氢咪唑） - 酰胺 -1- （ 3-甲氧基哌啶）］ -4- 甲基噻唑 -5- 甲酸来开发抗菌素药物。以2-溴噻唑-5-羧酸乙酯为原料合成一种抗菌药物。

制备

从文献报道来看， 目标产物的合成一般分为 2 步：1 ） 由乙酰乙酸乙酯与硫脲在卤素 （碘） 存在下环合生成化合物 2 ， 2 ） 2 经过氨基重氮化 - 卤代形成目标产物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯。 笔者按该步骤合成2-溴噻唑-5-羧酸乙酯， 并对步反应进行了优化。 同时用两种重氮化 - 溴代反应探索合成2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的更理想方法， 以便实现产品的工业化。将氨基转变为溴的反应采取了两种不同的反应路线， 结果表明亚硝酸钠重氮化法与亚硝酸酯重氮化法反应收率相当 （ ~68% ）， 但亚硝酸钠重氮化法中反应温度低达 -5~-10℃ ， 并且在反应过程中需用到 9 mol／L 硫酸溶液。 而亚硝酸酯重氮化法中反应温度稍高于室温 （ ~60℃ ） 且并未使用强酸[1]。其合成反应式如下图：

图1 2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的合成反应式

实验操作：

2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成

向一个干燥的 250mL 圆底烧瓶内依次加入 3.90g（ 0.03 mol ） 乙酰乙酸乙酯， 4.56 g （ 0.06 mol ） 硫脲， 7.62 g （ 0.03 mol ） 碘， 搅拌使其混合均匀， 在85℃ 下反应 15 h 。 反应结束后， 向烧瓶中加入大量水进行稀释， 使固体大多溶解 （可微微加热）， 抽滤， 取滤液。 向滤液中加入浓氢氧化钠溶液， 调节反应液使 pH 呈弱碱性， 结晶抽滤， 干燥得 2.76 g 白色粉状固体产物2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯。

2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的合成

1 ） 亚硝酸钠重氮化法

向一个干燥的 250 mL 圆底三口烧瓶内加入1.86 g （ 0.01 mol ） 2- 氨基 -噻唑 -5- 甲酸乙酯， 7.12 g （ 0.03 mol ） 五水硫酸铜， 3.97 g （ 0.04mol ） 溴化钠和 9 mol／L 硫酸溶液 20 mL ， 冰盐浴冷却至 -5~ -10℃ ， 之后缓慢向其中滴加已经冷却至室温的亚硝酸钠溶液 （ 0.79 g 亚硝酸钠溶解于 6.76 mL水中）。 滴加过程持续约 40 min 。 滴加完毕后将反应液温度缓慢升至室温， 并继续搅拌 30min ， 加 20mL水稀释反应液， 用乙酸乙酯萃取 （ 3×20 mL ）， 合并有机相。 用无水硫酸镁过夜干燥。 将干燥好的液体抽滤， 滤去硫酸镁等杂质， 减压蒸除溶剂。 用无水乙醇进行重结晶操作， 低温烘干得 1.72 g 淡黄色粉状固体产物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯。

2 ） 亚硝酸酯重氮化法

在一个干燥的 250 mL 圆底烧瓶内加入 75 mL 溶剂乙腈， 7.50 g （ 0.03 mol ） 溴化铜， 3.00 g （ 0.03mol ） 亚硝酸叔丁酯， 将反应温度加热至 60℃ 后加入 3.50 g （ 0.0188 mol ） 2- 氨基 -噻唑 -5- 甲酸乙酯， 反应在 60℃ 条件下搅拌 1 h ， 反应结束后， 将反应液冷却至 25℃ ， 随后加入 15mL 水， 再用 2mol／L的氢氧化钠中和反应液至 pH=8~9 ， 用乙酸乙酯萃取 （ 2×30 mL ） 有机层后， 用水洗涤有机层至中

性， 再用活性炭处理有机层， 之后用无水硫酸镁过夜干燥， 过滤后减压蒸馏滤液， 在 40~45℃ 下干燥得 3.19 g 淡黄色粉状固体产物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯。

结论

以乙酰乙酸乙酯和硫脲为原料经环合， 氨基重氮化 - 溴代合成了目标化合物 2- 溴 -噻唑 -5- 甲酸乙酯。 同时对环合反应原料配比进行了优化，对重氮化 - 溴代条件进行了研究。 总收率为 33.6% ，形成了一条理想的可工业化的工艺。

参考文献

[1] Soneda T. Imidazole carbonyl compound: US, 8927588 [P]. 2015-01-60.